去酰基化ghrelin改善脂肪组织炎症所致胰岛素抵抗的机制- - 调节性T细胞的作用

脂肪组织炎症是胰岛素抵抗发生的重要环节，调节性T细胞（Treg）起到重要的抑炎调节作用。去酰基化ghrelin增加胰岛素敏感性，但机制未明。申请者预实验发现，去酰基化ghrelin可激活Treg，因此提出假说：去酰基化ghrelin通过增加脂肪组织中Treg的数量和功能，抑制脂肪组织炎症，改善胰岛素敏感性。为此，本项目拟结合离体细胞和高去酰基化ghrelin血症模式动物，研究去酰基化ghrelin对脂肪组织炎症因子表达分泌、炎细胞浸润的作用；阐明去酰基化ghrelin对Treg数量和功能的影响及机制；改变Treg的数量或功能，观察去酰基化ghrelin抑炎作用是否削弱，进而阐明Treg在去酰基化ghrelin抑制脂肪组织炎症中的作用，揭示去酰基化 ghrelin改善胰岛素敏感性的机制。本研究将有助于进一步探索炎症免疫机制在胰岛素抵抗发生中的作用,为今后筛选干预胰岛素敏感性的药物提供新思路。

脂肪组织炎症是胰岛素抵抗发生的重要环节，调节性T细胞（Treg）起到重要的抑炎调节作用。去酰基化ghrelin增加胰岛素敏感性，但机制未明。本项目结合离体细胞和高去酰基化ghrelin血症模式动物，研究去酰基化ghrelin对脂肪组织炎症因子表达分泌、炎细胞浸润的作用；阐明去酰基化ghrelin对Treg数量和功能的影响及机制；改变Treg的数量或功能，观察去酰基化ghrelin抑炎作用是否削弱，进而阐明Treg在去酰基化ghrelin抑制脂肪组织炎症中的作用，揭示去酰基化 ghrelin改善胰岛素敏感性的机制。本研究将有助于进一步探索炎症免疫机制在胰岛素抵抗发生中的作用,为今后筛选干预胰岛素敏感性的药物提供新思路。. 此外，在此基础上我们进一步扩展了我们的研究。Th17细胞是新发现的CD4+T淋巴细胞的亚型，与调节性T细胞功能相拮抗。它是不同于Th1和Th2型淋巴细胞的辅助型T淋巴细胞。我们分离ghrelin受体GHSR基因敲除的小鼠与其同窝野生型小鼠脾脏T淋巴细胞，或体外分离野生型小鼠脾脏T淋巴细胞，在以TGFβ1、IL-6诱导Th17细胞分化的基础上给予ghrelin刺激，发现ghrelin受体GHSR基因敲除的小鼠脾脏中Th17细胞数量增加；而ghrelin对离体Th17细胞分化具有抑制作用。Th17细胞分化过程中，mTOR经典下游信号分子核糖体蛋白S6被激活；ghrelin可抑制mTOR信号通路的活性；激活mTOR信号途径，ghrelin所抑制的Th17细胞分化也被逆转；同时细胞内STAT3的激活增加；Ghrelin抑制Th17细胞分化的同时STAT3的磷酸化减少；使用STAT3的激活剂Colivelin可以抵消ghrelin对Th17细胞分化的抑制作用。提示Ghrelin与其经典受体GHSR结合，通过抑制mTOR-STAT3 信号途径， 抑制 Th17 细胞的分化。