TSG-6协同透明质酸抑制肿瘤生长的作用及机制研究

In the tumor microenvironment, MSCs would be recruited and educated into tumor-associated MSCs. Bidirectional communication between tumor cells and their surrounding MSCs in determining the growth, survival and metastatic potential of tumor cells. But the exact mechanism of MSCs promoting tumor growth is not clear. A famous anti-inflammation protein TSG-6 (TNF-stimulated gene 6) is secreted by TNFα stimulated MSCs. TSG-6 has been implicated in hyaluronan (HA) crosslinking. However, high molecular weight hyaluronan (HMW-HA) mediates cancer resistance. We hypothesize that HA crosslinked by TSG-6 may mediated cancer resistance. We are planning to investigate the function of TSG-6 crosslinked HA in regulating tumor growth. The animal model of melanoma and in vitro cell culture system will be used. Whether TSG-6 crosslinked HA will inhibit tumor cells proliferation through CD44-Cyclin D1 pathway? The novel function and mechanism of TSG-6 in regulating tumor growth will be discovered. And this project may also provide ideas for cancer treatment.

在肿瘤微环境中，MSCs被驯化成肿瘤相关的MSCs，促进肿瘤生长。但对于MSCs在肿瘤微环境中的作用及机制尚且不是很清楚。TSG-6作为一个具有多种抗炎能力的分子在MSCs受到刺激后会被大量分泌，并且它和重要的胞外基质——透明质酸相互结合，即TSG-6能够交联透明质酸。而高分子量的透明质酸有着抗肿瘤生长的特性。由此，我们推测在肿瘤微环境中MSCs分泌的TSG-6和透明质酸协同作用，交联在一起能否发挥抑制肿瘤生长的作用。为了证明这一假说，本项目利用小鼠黑色素瘤模型和体外细胞培养体系，研究TSG-6和透明质酸协同调控肿瘤生长。继而深入研究TSG-6和透明质酸是否通过抑制透明质酸的受体CD44及下游Cyclin D1表达来调控细胞增殖，最终抑制肿瘤生长。该研究不仅能够发现TSG-6的新功能，还能为抑制肿瘤生长这一问题提供了新的思路。

间充质干细胞（MSCs）是一群多潜能的基质来源的细胞群体，可用于治疗过度炎症性疾病。 TNFα和IFNγ预处理的MSCs能够分泌大量抗炎分子TSG-6。尽管不同的免疫细胞在激活后会表现出明显的代谢变化，从而影响其免疫功能，但目前为止尚不清楚糖代谢是否能控制MSCs的抗炎过程。我们的研究旨在探索MSCs及其分泌的TSG-6如何发挥治疗炎症性肠病（IBD）的作用，并分析糖酵解或氧化磷酸化（OXPHOS）在MSCs表达功能分子TSG-6中的作用以及糖代谢重编程控制MSCs抗炎的具体分子机制。我们发现，MSCs在TNFα和IFNγ刺激后优先利用糖酵解。通过使用特异性抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）阻止MSCs的糖酵解，会阻断IDO，TSG-6和其他细胞因子的表达。抑制MSCs的糖酵解影响了小鼠IBD的治疗效率。此外，在糖酵解依赖性抗炎过程中需要MSCs中的急性活化的PI3K-Akt信号传导轴。因此，我们的发现证明，TNFα和IFNγ急性激活的PI3K-Akt信号上调糖酵解途径从而促进MSCs的TSG-6的表达，发挥治疗IBD的作用。该项目研究一方面证明了MSCs分泌的TSG-6能够抑制肠炎，而且也揭示了糖酵解途径在MSCs发挥抗炎能力的过程中有重要作用，为优化MSCs的免疫调控能力提供新的提示，也为研究MSCs在炎癌转化过程中提供新的方向。