湿性年龄相关性黄斑变性中TSP1调控STAT3信号通路对脉络膜新生血管的抑制作用及机制研究

Age related macular degeneration (AMD) is the major ocular disorder which causes irreversible blindness among the old populations, especially the subtype of wet AMD, which is characterized with choroidal neovascularization (CNV). Up to now, there is no exact effective and safe therapy. Thrombospondin-1 (TSP1) is an important natural endogenous inhibitor of neovascularization and inflammation. However, how TSP1 affects CNV remains currently unknown. Our previous results showed that the level of TSP1 increased in wet AMD patients’ aqueous humor and TSP1 knockout mice had much larger areas of CNV in the laser induced CNV mouse model. We isolated choroidal endothelial cells from TSP1 knockout mice, which expressed higher levels of phosphorylated-STAT3, iNOS and NO compared with wild type. Since STAT3, iNOS and NO are related with CNV formation, we speculate that TSP1 may inhibit CNV via STAT3-NO pathway. The research will further discuss TSP1’s inhibitory mechanism of CNV by using genetic techniques of TSP1 gene knockout and over-expression, from three aspects, including the patients, cells and CNV animal model; and provide a future possibility of new anti-wet-AMD medicine.

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人不可逆盲的首要原因，尤其以脉络膜新生血管 (CNV) 形成为特点的湿性AMD为重，尚无安全有效的理想治疗方法。血小板反应蛋白-1 (TSP1) 是一种强有效的新生血管和炎症的抑制剂，但在CNV方面的研究甚少。我们的前期研究显示湿性 AMD患者房水TSP1浓度降低；动物和细胞实验也证实TSP1-/-小鼠的CNV显著增大，脉络膜血管内皮细胞表达的p-STAT3、iNOS及NO水平显著增高，而这些蛋白及NO水平与CNV的形成密切相关。因此，我们推测TSP1可能通过调控STAT3-NO信号通路来抑制CNV。本课题拟通过TSP1基因敲除及过表达等方法，应用细胞分子生物学手段，从AMD患者、细胞水平和动物实验三方面进一步研究TSP1对湿性AMD的CNV形成的影响，及其调控STAT3信号通路的机制，为治疗湿性AMD提供新思路。

年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆盲的首要原因，以脉络膜新生血管（CNV）为特征，本课题旨在探索血小板反应蛋白-1(TSP1)对于CNV的抑制作用及其致病机制。血小板反应蛋白-1(TSP1)是一种非常重要的内源性多肽类血管和炎症的强有效的抑制剂。我们的研究工作证实了湿性AMD患者房水TSP1水平较对照组低，提示可能与TSP1对脉络膜新生血管的抑制作用相关。TSP1/CD47可通过激活SHP-2抑制STAT3-iNOS通路，降低氧化应激下NO的产生，有效缓解RF/6A细胞氧化压力及抑制其成管能力。为湿性AMD 等脉络膜新生血管性疾病的机制研究提供了新思路，并为TSP1 临床治疗湿性AMD 提供了进一步的理论依据。.发表标注课题资助号的论文6篇，另有2 篇正在投稿阶段。具体目录请详见附表。并多次在国内外学术会议上进行大会交流。从事与本项目相关的毕业博士3 名，在读硕士1名。