PKR调控Capase-11活化在脓毒症中致免疫抑制的作用机制研究

Sepsis is the leading cause of death in patients with bacterial infection, for which the medical expenses are huge and lack of effective therapeutic drug. Recently, researchers found that immunosuppression is the main factor of death for sepsis patients. Our previous work showed that protein kinase R (PKR) is an important regulator for sepsis immunosuppression and Caspase-11 activation. However, the mechanism of PKR regulated Caspase-11 activation and its role in sepsis immunosuppression remain not clear. Based on the above research background, we stimulate the immune cells with LPS plus candida albicans and make mice model with cecum ligation and perforation (CLP) plus candida albicans via tail intravenous injection, using molecular biology, proteomics, and genetic engineering, and aim to demonstrate the role of PKR regulated Caspase-11 in sepsis immunosuppression at the molecular, cellular and animal levels. It’s a novel study to explore the molecular mechanism of PKR regulated Caspase-11 activation, and reveal the regulatory mechanism of PKR in sepsis immunosuppression. This program will perfect the theoretical system for sepsis immunosuppression and eventually provide therapeutic targets for the treatment of sepsis.

脓毒症是细菌感染患者死亡的首要原因，且医疗费用巨大，缺乏有效的治疗药物。近年来研究发现免疫抑制是脓毒症患者死亡的主要因素。我们的前期工作表明蛋白激酶R（PKR）是脓毒症致免疫抑制的重要调控分子，PKR调控Caspase-11活化，然而PKR如何调控Caspase-11活化以及PKR调控Caspase-11活化在脓毒症致免疫抑制中的作用和机制不清楚。因此，本研究采用LPS联合白色念珠菌刺激免疫细胞以及盲肠结扎穿孔联合白色念珠菌尾静脉注射的小鼠模型为研究对象，综合运用分子生物学、蛋白质组学、基因工程等技术，在分子、细胞和动物水平重点阐明PKR调控的Caspase-11活化在脓毒症致免疫抑制形成中的作用，并探索PKR调控Caspase-11通路的分子机制，揭示PKR在脓毒症免疫抑制形成中的分子调控机制，完善脓毒症致免疫抑制的理论体系。最终为脓毒症的治疗提供理论依据和药物作用靶点。

脓毒症是细菌感染患者死亡的首要原因，且医疗费用巨大，缺乏有效的治疗药物。近年来，研究发现免疫抑制是脓毒症患者死亡的主要因素。我们的前期工作表明蛋白激酶R(PKR)是脓毒症致免疫抑制的重要调控分子，PKR调控NLRP3炎性小体活化，然而PKR如何调控NLRP3活化以及PKR调控NLRP3活化在脓毒症致免疫抑制中的作用和机制不清楚。因此，本研究采用脓毒症免疫抑制的动物模型为研究对象，综合运用分子生物学、蛋白质组学、基因工程等技术，在动物模型水平发现PKR可以调节IL-1β的产生，防止CLP后肠道细菌通过中性粒细胞再沉积，在脓毒症抗菌防御中至关重要，在脓毒症致免疫抑制中发挥保护作用，PKR可能通过NLRP3/ASC/IL-1R通路发挥作用。通过作用于PKR介导的NLRP3/ASC/IL-1R信号通路可能能调节脓毒症的免疫状态，改善脓毒症所致的免疫抑制，从而改善脓毒症患者的预后。