非人灵长类抑郁症模型的建立、影像学评估及药物治疗

Depression model on nonhuman primate has great advantages to faithfully represent depressive behaviors or symptoms on humans. However, current approaches available for model setup including behavior and pharamcological manipulations suffer a variety of shortcomings like long preparation cycle, low success rate and poor reproducibility. We plan to create a novel depressed monkey model with a single-molecule genetic operation, valiate with functional MRI and quantitative behavior analysis and treat with classic serotonin reuptake inhibitors and ketamine. Meanwhile, we conduct graph theoetical analysis to compare difference in modulations of neural circuits by these two types of drugs. Such a depressed monkey model caused by a single gene manipulation would provide in-depth insights on the pathophysiogical mechanisms of depression and the guidance of developing new, effective therapeutic interventions.

利用与人类大脑和行为高度相似的灵长类动物建立抑郁症模型，比传统的啮齿类动物模型更能忠实反映人类抑郁症的症状。但现有的建立非人灵长类抑郁模型方法如行为学和药理学操作等存在周期长、成功率低、可重复性差以及致病机理模糊等缺陷。我们计划采用单一分子遗传操作的手段建立新型抑郁猕猴模型，结合磁共振影像学和行为学分析来验证评估该模型，并使用抗抑郁药物舍曲林和氯胺酮来治疗抑郁动物。与此同时，我们使用脑网络分析的方法比较这两种药物在神经环路上作用机制的差别。建立一个致病机理清晰的非人灵长类抑郁动物模型，对我们揭示抑郁症的神经环路机理和寻找治疗抑郁症的新手段有着重要意义。

利用与人类大脑和行为高度相似的灵长类动物建立抑郁症模型，比传统的啮齿类动物模型更能忠实反映人类抑郁症的症状。但现有的建立非人灵长类抑郁模型方法如行为学和药理学操作等存在周期长、成功率低、可重复性差以及致病机理模糊等缺陷。采用分子遗传学手段构建新型非人灵长类抑郁症模型的策略，我们通过磁共振导航将过量表达βCaMKII的AAV病毒载体注射到猕猴的缰核，但是通过长达5个月的行为学监测没有观察到抑郁相关表型。与此同时，我们使用脑网络分析的方法比较了氯胺酮和舍曲林这两种抗抑郁药在神经环路上作用机制的差别，发现氯胺酮和舍曲林都对整体脑网络进行了调控。在脑区水平上，氯胺酮和舍曲林都共同调控了皮层-边缘系统-纹状体环路，不同的是氯胺酮优先调控了尾状核，眶额叶皮层丘脑以及后侧脑岛，而舍曲林更倾向于调控海马，顶叶以及颞叶的大部分脑区。此外，该项目构建了一系列新的影像学功能指标（脑功能灵活性指标）与模型，并结合广泛焦虑障碍等多种情绪障碍疾病，发现了一系列情绪障碍相关疾病的影像生物学标记。该项目为构建抑郁症非人灵长类动物抑郁症模型提供了一种新的思路与路径，同时该项目结合人类和非人灵长的相关研究，为情绪障碍疾病提供了新的影像学研究方法以及新的影像学生物标记，为研究和治疗情绪障碍疾病提供了指导。