天然产物库耦合分子网络技术在复杂倍半萜类新骨架化合物挖掘中的应用

Natural product chemistry is an important research direction for new drug development. The inefficiency and difficulty of new compounds discovery have always been the bottleneck of drug discovery, which drives us to be improve the conventional research strategy. Our previous work proved that the strategy of “natural products library screening – molecular network analysis – guided tracking and isolation” is an effective strategy to improve the discovery rate of new compounds. Also, we found that the Compositae plants are rich source of sesquiterpenoids and their multimeric derivatives, which have shown novel structures and good activities. But the isolation of these components is quite challenging. Based on these, this project is intended to carry out a thorough chemical investigation on Compositae plants through a combination of a series of new technologies such as database screening, molecular network and mass guided isolation. With this method, the target new compounds could be rapidly identified, and a series of new sesquiterpene derivatives with complex structures are expected to be obtained..The development and application of new technologies can not only help find novel structural sesquiterpenoids in Compositae, but also be applied to the research of other complex component systems, which is of great significance to the development of natural product chemistry, and will provide important resources for new drug development.

天然产物化学是新药研发的重要方向，但随着学科发展，传统手段中化合物分离的盲目性、重复性和新化合物发现的愈加困难日益成为研究的瓶颈，研究策略亟需改进。我们以往工作证实，通过“数据库筛查——分子网络分析——导向追踪分离”这一策略，先鉴定后分离，可有效提高新化合物的发现率。同时我们研究发现，菊科植物富含倍半萜及多聚体类化合物，结构新颖，活性良好，具有重要的研究价值，但新化合物分离鉴定存在很大困难。在此基础上，本项目拟开展基于新技术的天然产物研究，并首先应用于菊科植物上，通过数据库筛查、分子网络和导向分离等一系列新技术的组合应用，从植物中快速筛查目标化合物并针对分离，获得结构复杂骨架新颖的倍半萜类化合物。.新技术的开发应用不仅能够解决菊科植物中新颖结构化合物发现的问题，更可以应用到其他复杂成分系统的研究中，对天然产物化学学科发展具有重要意义，并将为新药研发领域提供重要资源。

天然产物是创新药物、药物候选结构和药物先导结构的重要来源，在新药研发中有着不可替代的重要作用。传统的天然产物研究往往是“先分离，后鉴定”，从大量总提物入手，通过逐步的分离纯化获得纯化合物，整个过程存在盲目、低效、易丢失微量成分等难以解决问题。本项目通过建立“数据库筛查——分子网络分析——导向追踪分离”这一策略，并成功应用到菊科多种植物中倍半萜及多聚体类化合物的分离，获得大量结构新颖、活性良好的天然小分子化合物。其中，从兔耳风属植物大头兔儿风中快速指认并分离得到7个新的愈创木烷型倍半萜二聚体，包括两个新化合物；从多花蒿属植物暗绿蒿中共分离鉴定了77个化合物，其中36个为新化合物；从蒿属植物臭蒿中分离鉴定了73个化合物，其中有64个新化合物，包括5个新骨架化合物。此外，该策略还应用到泽兰属植物华泽兰中一类比较少见的杜松烷型倍半萜的分离中。部分化合物在体外药理活性筛选中表现出良好的抗肿瘤和抗炎活性。本项目整合了数据库筛查、分子网络和导向分离等一系列新技术，初步搭建了一个多技术融合的天然化合物分离平台，实现了从植物中快速筛查目标化合物并进行靶向分离，有目的地获得结构复杂骨架新颖的倍半萜类化合物。该策略可以进一步应用到其它类型化合物的分析分离中，对天然产物化学学科发展具有重要意义，并将为新药研发领域提供重要资源。