基于藤黄属天然产物中具有抗肿瘤活性的桥环骨架进行类天然产物化合物库的构建、评价和类药性研究

"可获得性"及"类药性"问题是基于天然产物进行药物研究与开发过程中普遍存在的两大问题。类天然产物具有与天然产物类似的分子结构，可继承天然产物特有的全部或部分生物活性，同时具有改善的类药性质。4-氧代-三环[4.3.1.0(3,7)]癸烷-2-酮桥环骨架是结构多样性的藤黄属天然产物产生抗肿瘤生物活性所共有的关键药效骨架。本项目在现有研究结果的基础上，针对藤黄属天然产物存在的问题，对藤黄属天然产物进行全面结构分析，采用结构多样性导向合成策略，构建具有桥环骨架的结构多样性类天然产物小分子化合物库，通过理化性质表征、抗肿瘤活性筛选、构效关系研究及类药性评价，不断进行"使化合物的药效与理化性质、安全性、药代动力学等类药性因素最优结合"的结构优化，发现新型优质抗肿瘤先导化合物。通过该研究，探索与建立基于天然产物分子的优质先导化合物发现策略，为其他天然产物的研究与开发提供参照模式与思路。

基于藤黄属天然产物抗肿瘤活性关键的桥环特征药效骨架，建立了构建新型桥环化合物的多样性导向合成方法，综合考虑类药性质，经过两轮分子设计与结构优化，通过结构多样性导向合成策略，合成了具有4-氧代-三环[4.3.1.0(3,7)]癸烷-2-酮桥环骨架的新型类天然桥环化合物50个。采用MTT方法测试了所合成的50个化合物对人肝癌HepG2细胞、 人肺癌A549细胞、胶质瘤U251细胞的体外抗肿瘤活性，结果表明大部化合物都具有良好的抗肿瘤活性（IC50达到μM级），其中34个化合物对HepG2或A549细胞株的IC50值 < 5 µM，与藤黄酸相当，2个化合物体外活性甚至好于藤黄酸。在活性评价的同时，测定了化合物的多种类药性质（包括极性表面积、脂水分布系数、水溶性及膜通透性等），结果表明这些化合物的水溶性、膜通透性、吸收性均远远好于藤黄酸，表现出良好的类药性质。综合考虑体外抗肿瘤活性及类药性质，选择3个化合物以静脉注射给药进行体内抗肿瘤活性评价，发现这3个化合物都具有良好的体内抗肿瘤活性，其中2个化合物活性与藤黄酸相当。进一步对这3个化合物进行吸收、分布、代谢、排泄 (ADME)等药代动力学性质测定，选择了1个具有良好生物利用度的化合物（I-12）进行口服给药的体内抗肿瘤活性评价，发现其口服给药的抗肿瘤活性远远好于藤黄酸。进一步抗肿瘤机制学研究发现，藤黄属桥环类天然产物可以抑制NF-κB信号通路中的关键激酶IKKβ的活性，诱导肿瘤细胞凋亡。本项目研究所获得的3个具有良好体内抗肿瘤活性的新型类天然桥环化合物有望进一步评价，特别是类天然产物I-12，与藤黄酸相比结构大大简化易于合成、成药性质大为改善、口服药效大为提高，可作为新型类天然桥环抗肿瘤候选化合物进一步开发，解决了藤黄属天然产物的“可获得性”及“类药性”问题。本项目研究还获得了藤黄属桥环类天然产物系统性的构效关系及构质（类药性质）关系，为今后开发新型藤黄属桥环类天然产物作为抗肿瘤药物奠定了坚实的基础。