MK2调控Jab1的活性及其在乳腺癌浸润中的分子机制研究

Cancer cell invasion is the main lethal reason of breast cancer patients, so it is urgent to uncover its molecular mechanism. My previous research show that MKK3/6-p38-MK2 signal pathway can regulate breast cancer invasion and AP-1 activity through Jab1 gene. Moreover endogenous MK2 can interact with Jab1，and MK2 can phosphorate Jab1 directly. This object focuses on the further molecular mechanism of Mk2-regulated Jab1 in breast cancer cells. First we want to localize amino acid site of Jab1 phosphorylated by MK2. Then we want to study weather active MK2 can enhance Jab1 phosphorylation activity and regulate Jab1 subcellular localization, and weather MK2 can regulate Jab1-C-Jun binding. After that, weather MK2 can regulate P27 and P53 translocation from nuclei to cytoplasm and mediated their degradation through Jab1. Moreover, animal study confirms Mk2's role in breast cancer tumorigenesis. Finally genechip is used to screen genes which are downstream of Jab1 and regulated by Jab1. This study will be helpful to understand that the MKK3/6-p38/MK2/Jab1 signaling pathway regulates breast cancer cell invasion. It is not only has the academic meaning in cancer research, but also helpful for the cancer medicine development.

癌细胞的浸润转移是导致乳腺癌病人死亡的重要原因，揭示其分子机制迫在眉睫。本人前期的研究表明，MKK3/6-p38-MK2信号通路通过Jab1调控乳腺癌细胞的浸润性和AP-1活性，此外，MK2与Jab1在细胞内相互结合,且MK2可磷酸化Jab1蛋白。本课题旨在深入揭示MK2调控重要癌基因Jab1的分子机制，首先定位Jab1上被MK2磷酸化的位点，然后检测MK2是否能调控Jab1的磷酸化水平及细胞内的定位，进一步检测MK2可调控Jab1-c-Jun的相互作用，并研究MK2是否可通过Jab1调控P27、P53的功能，接着在动物实验水平阐述MK2在乳腺癌细胞浸润转移过程中的功能，最后通过基因芯片筛选Jab1调控表达的下游靶基因，并初步探索其与Jab1相互作用的机制。本课题深入揭示MK2如何调控Jab1的活性和功能，不仅具有重大的理论意义，而且为进一步的肿瘤治疗药物的研发打下基础。

癌细胞的浸润转移是导致乳腺癌病人死亡的重要原因，揭示其分子机制迫在眉睫。本人前期的研究表明，MKK3/6-p38-MK2信号通路通过Jab1调控乳腺癌细胞的浸润性和AP-1活性，此外，MK2与Jab1在细胞内相互结合，且MK2可磷酸化Jab1蛋白。本课题深入揭示MK2调控重要癌基因Jab1的分子机制，首先定位Jab1蛋白上第177位氨基酸为被MK2磷酸化的位点，然后证实MK2能调控Jab1的磷酸化水平，以及活化的MK2能调控Jab1更加集中于细胞核，此外，激活MK2或Jab1能增强Jab1与c-Jun的相互结合，接着在动物实验水平阐明抑制MK2和Jab1的活性能大大降低乳腺癌细胞在裸鼠的成瘤性。最后筛选到Jab1调控表达的下游靶基因Caspase-8，并揭示了Jab1通过miR-193a-5p调控Caspase-8及其凋亡信号通路的下游基因的表达，深入揭示了Jab1在乳腺癌中的分子机制。本课题深入揭示MK2如何调控Jab1的活性和功能，及其在乳腺癌发生发展中的分子机制，不仅对我们深入理解乳腺癌发生发展的分子机制，具有重大的理论意义，而且Jab1是一个良好的靶基因，为进一步的肿瘤治疗药物的研发打下基础，具有一定的应用价值。