TAZ在乳腺癌中的表达调控及其分子机制研究

转录激活子TAZ在间充质干细胞的分化和多种器官发育过程中起着关键作用。我们研究显示TAZ是Hippo信号通路的重要靶点， TEAD介导了TAZ促进细胞的增殖和EMT的功能。TAZ在20%的乳腺癌组织中高表达并与其转移潜能相关。我们前期工作表明在多种乳腺癌细胞系中TAZ的表达不同并受到蛋白酶体的调控，提示TAZ的降解可能在乳腺癌发生中起着重要作用，但其分子调控机制还不清楚。由于Hippo-TAZ信号通路在肿瘤发生过程中的重要作用，对TAZ的表达及其调控机制进行研究可能阐明TAZ与乳腺癌发生的关系。 通过建立TAZ降解的突变体确定TAZ磷酸化修饰对TAZ稳定性的影响， 并研究影响其调控的上游信号，深入研究其功能，从而阐明TAZ过表达在乳腺癌发生中的作用，为临床上TAZ过表达乳腺癌的发生和治疗提供理论指导和治疗新靶点。

转录激活子TAZ 在间充质干细胞的分化和多种器官发育过程中起着关键作用。临床上20%的乳腺癌有TAZ 的过表达。在前期工作的基础上，我们研究发现LATS2和CK1激酶primed 磷酸化导致TAZ的降解， β-TrCP是TAZ降解的E3 ligase，而TAZS311A和S314A突变体显著地促进TAZ对细胞增殖，细胞迁移和克隆形成的能力， 文章已在在JBC（2010）发表。进一步我们发现PP1是TAZ的磷酸酶， PP1和ASPP2协同调控TAZ的磷酸化从而促进TAZ的功能。文章已在JBC（2011）发表。我们阐明了N端phosphodegron在TAZ降解中的分子机制， 文章发表在JBC（2012）。此外，我们发现RASSF1C 磷酸化和泛素化调控在DNA 损失中的作用，文章已在Biochem J.（2012）发表。这些工作系统阐明了乳腺癌中TAZ 过表达的分子机制。参加国内外学术交流11次。在这第三个个NSFC 资助期间， 我们已经发表了6 篇SCI 收录文章并申请到了其他项目资助。我们不仅发表了文章而且研究方向更加凝练，并在肿瘤代谢方向上取得了系列成绩:我们研究发现PKM2 K305乙酰化促进肿瘤代谢, 文章已在Molecular Cell（2011）发表；阐明了柠檬酸裂酶的乙酰化在肿瘤代谢中的作用及其分子机制, 文章已在molecular Cell（2013）发表。已出站1 名博士后， 毕业博士生4名， 目前我带教11个博士生。最后我要特别感谢国家自然科学基金给予的课题资助。