母胎HLA错配介导的免疫排斥与不明原因死胎的关系

Stillbirth is a serious outcome during perinatal stage which causing huge impact on physical and psychological health of pregnant woman and family members. The fetal development process resembles an inflammatory response in the maternal/fetal interface, as the professional antigen presenting molecular, HLA plays a vital role in the condition and regulation of human immune system and fetal-maternal immunotolerance. Based on our previous studies [Cao Hongzhi et.al., Nature Genetics], from the population genetics perspective, we found that people carry some unique HLA type combination was significant deviate from Hardy-Weinberg equilibrium and not found in 200 pair full term infant-mother database, which showed specific HLA combination suffer great negative selection, indicating the strong relationship between Paternal-Maternal HLA type mismatch and condition that related to infant survival. Based on these results, we put forward the hypothesis that mother-infant immunological rejection was the core reason leads to unexplained stillbirth and HLA plays a key role in this process. Using our previous developed HLA analysing tools [WO2014075274A2], we'll determine the exactly risk HLA gene and HLA type combination. Our study will provide useful information to establish the molecular basis of HLA mediated stillbirth and valuable for the efforts on the early risk alerting of stillbirth.

死胎是围产期发生的严重并发症，对孕妇和家庭造成重大的影响。胎儿发育过程伴随着母胎屏障处发生的一系列免疫反应，作为专职抗原呈递分子，人类白细胞抗原（HLA）对免疫系统和母胎免疫耐受的调节起着重要作用。基于前期研究［文献：Cao Hongzhi., Nature Genetics]，我们发现携带特定HLA型别组合的个体在人群中违反温伯格定律，且此特定型别组合在现有200对足月母胎数据中不存在，说明相关HLA型别组合受到强烈的负选择，提示母胎HLA基因“配型”与影响胎儿存活的因素密切相关。本项目拟从母胎结合角度，提出假设：母胎HLA错配诱发的免疫排斥是导致不明原因死胎的重要原因。项目拟通过自主研发的HLA整体研究工具[国际专利：WO2014075274A2]，确定免疫排斥诱发死胎的HLA基因以及对应的高风险基因型别组合。本项目对揭示死胎发生的生物学机制，实现死胎风险早期评估有着重要价值和意义。

死胎是围产期发生的严重并发症，对孕妇和家庭造成重大的影响。胎儿发育过程伴随着母 胎屏障处发生的一系列免疫反应，作为专职抗原呈递分子，人类白细胞抗原(HLA)对免疫系统和母胎免疫耐受的调节起着重要作用。通过之前已发表的中国人群HLA基因型别多态性数据库，我们初步发现，携带特定HLA型别组合的个体在人群中严重违反哈迪-温伯格定律。显示特定HLA基因的型别配对可能受到严重的负向选择。基于HLA基因在外来入侵物体免疫识别清除以及母胎免疫耐受时所起到的重要生物学作用，揭示，母胎某种HLA型别免疫互斥是导致不明原因死胎的重要原因之一。.本项目在基于以上假设的基础上，利用项目负责人之前完成的中国人群HLA数据库中1W例正常对照样品的所构建的HLA基因型别频率数据，基于哈迪-温伯格定律，构建了同一HLA基因不同型别组合的理论频率分布。其次，依托项目实施单位广州市妇女儿童医院的出生队列样品库，利用HLA基因目标区域捕获测序方法，对13例不明原因死胎样品和201例足月胎儿的MHC区域进行了深度的测序，运用项目负责人之前开发的HLA整合分析工具，准确和完整的推断出了每例样品不同HLA基因的型别结果。从而构建了本研究课题假设下的阳性队列和对照组队列数据集。.通过分析和研究特定HLA基因型别组合在理论模型、阳性队列和阴性队列中的频率分布，以及利用二项分布检验研究，阳性、阴性队列数据集中HLA基因型别组合频率与理论分布之间差异。发现，相比于由不明原因死胎组成的阳性对照组，由足月出生儿样品数据组成的对照组的HLA基因型别组合频率分布与理论分布更接近。同时通过统计，发现了一批与理论型别组合频率相比，在不明原因死胎样品中频率显著升高的频率组合。从而证明，这些特定型别的组合可能极大的增大死胎的风险。证明了本研究假设的合理性。为未来进一步深度的研究奠定了坚实的基础。