人类转录因子基因家族调控网络进化模式研究

Differences in gene regulation are a major driving force for species evolution. With the development of ENCODE project and high-throughput sequencing, reconstructing the regulatory circuitries of human transcription factors (TFs) attracted great interest of researchers in molecular biology and molecular medicine. Currently, a lot of research have been conducted on the evolution of gene regulation between species rather than between TF gene families. In this study, we plan to study the evolutionary patterns of gene regulatory networks of human TF gene families. Based on our database of human TF gene families, we choose representative gene families such as TP53, PAX, and USF. We will quantitative analysis the functional and expressional divergences between duplicate TF genes for these TF gene families by computing the divergence at the levels of sequence, expression, protein-protein interaction, regulatory network. In order to analyse the evolutionary patterns of regulatory networks, we will infer the ancestral regulatory networks based on the phylogenetic tree of each TF gene family. Moreover, we will experimentally test the relationship between TF regulatory networks and human diseases, for those TFs who have abnormal regulatory networks in a specific cell line. Our research will lead us better understand the function and evolution of gene regulation, and will also benefit the research of the role of TF regulatory networks in human diseases.

基因表达调控的进化是生物物种进化的重要驱动力，ENCODE计划和高通量测序技术的不断发展，使得转录因子调控网络的重建成为分子生物学和分子医学研究的热点。目前对转录调控网络进化的研究多集中于不同物种间调控网络的比较分析，鲜有从转录因子基因家族角度进行系统研究。本课题利用生物信息学和分子进化的方法，研究人类转录因子基因家族调控网络进化的模式。以前期整合的转录因子基因家族信息库为基础，选择TP53, PAX, USF等代表性转录因子基因家族，通过序列水平、表达水平、互作和调控网络水平，定量分析转录因子倍增基因的功能分化，并结合基因家族系统进化树推断转录因子倍增基因祖先节点的调控网络状态，研究基因家族调控网络的进化规律；针对在疾病细胞中调控网络出现异常的转录因子，通过实验分析其与疾病的关系。本研究将为阐述人类转录调控网络的功能和进化提供理论依据，并为探索转录因子调控网络与人类疾病的相关性奠定基础。

转录因子是一类能与基因组特定序列专一性结合以调控基因表达的蛋白质分子。转录因子在生物体基因转录调控过程中发挥着重要作用，其活性决定着细胞功能及对外界环境的应答，其功能异常往往导致人类各种疾病。在本研究中，我们借助人类基因组学及 DNA 元件百科全书计划的最新进展，研究人类转录因子基因家族的系统进化和功能分化，为理解转录因子调控网络的复杂性及其背后的进化机制提供新的视角。首先，我们收集了人类基因组中所有转录因子信息，综合分析了转录因子倍增基因对的蛋白质序列、核苷酸的非同义替换、蛋白质相互作用分化距离、转录因子结合位点相似性、选择压力及功能分化相关系数的相关性程度。其次，我们针对 PAX 基因家族进行了系统的进化与功能分化分析，预测功能分化和正选择位点，并鉴定其中与器官发育和疾病发生密切相关的功能位点。而根据基因表达和调控网络分化比较分析，我们发现有一些只在肿瘤中特异性出现的特定调控网络。最后，我们针对重要的人类疾病如癌症，建立了肿瘤特异性选择压力的计算方法和肿瘤新抗原的预测工具。针对转录因子 USF2 和 TP53 基因，基于转录因子基因家族生物信息学分析的结果，开展后续实验验证。研究其在癌症发生发展中所起到的作用，以及突变产生新抗原的免疫原性，探讨作为药物作用靶点的可行性。本研究实现计算生物学研究与实验生物学的研究，以及后续的创新药物研发的对接，具有深刻理论和应用价值。