抗肿瘤赤霉素结构衍生物的设计、合成及构效关系研究

癌症是对人类健康威胁最大的疾病之一。目前治疗癌症的主要手段是化学药物治疗，临床应用的化疗药物多有使患者白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，极大限制了其应用。因此，寻找高活性、低毒副作用的抗癌药物仍然是新药研究的一项重要课题，从天然产物及其衍生物中寻找抗癌药物或先导物已成为现代药物研究的热点。含α，β-不饱和酮结构单元的天然或合成物质作为迈克尔反应受体，能同多种含巯基的酶、离子通道、信号转导系统等发生作用，参与酶活性调节、血管生成抑制、免疫和细胞凋亡等生理过程，具有抗炎、抗病毒、抗癌等生理活性。我们前期研究发现,将赤霉素GA3 进行结构改造得到的含双α，β-不饱和酮结构的衍生物具有较强的抗肿瘤活性和对正常细胞的低毒性，更多该类化合物的设计、合成、抗肿瘤活性及构效关系研究对发现具有更高选择性的抗肿瘤药物或先导化合物、抗肿瘤作用机制推断以及知识产权保护有重要的学术意义和潜在的应用价值。

恶性肿瘤，即癌症是对人类威胁最大的疾病之一，从天然产物及其衍生物中寻找抗癌药物或先导物已成为现代药物研究的热点。含α,β-不饱和酮结构单元的天然或合成物质作为迈克尔反应受体，能同多种含巯基的酶、离子通道、信号传导系统等发生作用，参与酶活性调节、血管生成抑制、免疫和细胞凋亡等生理过程，具有抗炎、抗病毒、抗癌等生理活性。 .　　本项目将易得天然产物赤霉素GA3进行结构改造得到Ａ环或Ｄ环含α,β-不饱和酮结构的衍生物，或进一步转化成为Michael加成物，或将Ａ环芳环化，共设计并合成了约70个目标化合物。抗肿瘤活性及构效关系研究结果表明：大多数目标化合物具有较强的抗肿瘤活性，其中一些化合物对正常细胞毒性低，亦表现出较好的（与顺铂相当）体内抗肿瘤活性，有一定的成药前景。.　　抗肿瘤作用机制研究结果表明：该类化合物具有DNA 拓扑异构酶（DNA TOPO ）抑制活性，同时还通过影响Bcl-2/Bax等途径诱导肿瘤细胞凋亡，能从多种途径抑制肿瘤的生长。另外发现化合物GA13315能逆转肿瘤多药耐药性，为该类化合物抗肿瘤研究开辟了一个新的方向。.　　构效关系研究结果表明：该类化化合物中Ａ环及Ｄ环的α, β -不饱和酮结构是抗肿瘤活性的关键药效团，Ｄ环的α,β -不饱和酮结构更为重要；此类含α, β -不饱和酮结构的赤霉素类化合物经与醇、硫醇、胺等进行Michael加成得到的不含或者只含一个α, β -不饱和酮结构的衍生物具有前药性质，仍表现出良好的抗肿瘤活性。.　　依托本项目的研究工作，共培养了４名硕士研究生，其中３名已毕业并获得硕士学位；项目组２名成员职称分别晋升副教授和研究员；申请了５项中国发明专利，其中１项已获授权；发表了３篇会议论文、7篇期刊论文，其中６篇为SCI收录。圆满完成了项目预定的任务。