三种海绵的新型抗菌活性成分的发现与研究

细菌III型分泌系统（The type III secretion system, T3SS）的发现是近年来病原菌致病机理研究的重大进展。研究表明，细菌III型分泌系统与细菌毒力因子的分泌，以及致病性有密切的关系。通过抑制致病菌的Ⅲ型分泌系统可以使致病菌丧失致病能力。因此，Ⅲ型分泌系统抑制剂是一种新类型的抗菌药物，能有效弥补传统抗菌药物的缺陷。本申请在寻找新型抗菌天然产物的过程中，从一种海绵（Pseudoceratina sp.）中发现3个结构新颖的bromotyrosine聚合物，它们具有显著的III型分泌系统抑制活性，同时还发现2种海绵（Tethya aurantium 和Haliclona crassiloba）的提取物有明显的抗菌作用。为此，本申请拟对以上3种海绵进行化学成分和抗菌活性研究，并对抗菌活性显著的化合物进行结构修饰，以期发现抗菌活性显著的药物先导结构或药物候选物。

对申请书中3种海绵 (Pseudoceratina sp., Tethya aurantium, Haliclona crassiloba)的抗菌活性部位进行了系统的化学成分研究，共分离鉴定23个化合物，其中新化合物8个，为4个甾体和4个溴代酪氨酸生物碱。其中对柑桔荔枝海绵 (Tethya aurantium)和软节蜂海绵 (Haliclona crassiloba)的化学成分研究为国际上首次，利用特征性化合物作为分类指标，完善了海绵的分类体系。对分离所得单体进行了系统的抗菌活性筛选，包括革兰氏阳性菌、阴性菌、真菌等11个菌株，发现具有显著抗菌活性的化合物4个，其中2个具有溴代酪氨酸结构的生物碱对细菌III型分泌系统 (T3S)中两个效应蛋白YopE (IC50分别为 19 和 6 uM) 和YopH (IC50分别为 33 和 6 uM)具有显著抑制活性，强于阳性对照药链霉素。对活性最强的化合物spermatinamine进行了全合成研究及结构改造，获得22个新的衍生物，活性筛选发现，5个衍生物对部分菌株具有较好的抗菌活性（MIC < 10 ug/mL）。以上研究成果已发表SCI研究论文2篇（第一或通讯，平均IF > 3.0），核心期刊1篇，申请专利1项，培养研究生3名，完成预期考核指标。. 此外，在本基金支持下，对采集海绵时顺带获得的3种珊瑚和1种海鞘进行了系统的化学成分研究，共分离鉴定48个化合物，其中新化合物20个。发现具有磷酸二酯酶IV抑制活性的化合物8个，发表SCI研究论文4篇（通讯作者，平均IF > 2.0）。