果糖转运子GLUT5介导果糖摄取促肺癌转移的分子机制研究

Malignant tumors have a feature of hyperactive glucose metabolism, which usually leads to glucose scarcity in the tumor microenvironment. Cancer cells usually import nutrients from the environment via metabolic reprogramming to maintain metabolic homeostasis. Here, we demonstrate that glycolytic activity, AKT phosphorylation and LC metastasis are enhanced by GLUT5-mediated fructose utilization. Meanwhile, the production of reactive oxygen species (ROS) is promoted as well under fructose. It is known that increased glycolytic flux stimulates ROS generation, while ROS is important to activate PI3K/AKT signalling. Thus, we hypothesize that, via upregulating GLUT5 expression, LC cells enhance fructose utilization and increase glycolytic flux to generate ROS. ROS would stimulate PI3K/AKT signaling to promote LC metastasis. In this project, we would elucidate the underlying molecular mechanism of LC metastasis induced by GLUT5-mediated fructose utilization, and demonstrate that inhibiting this metabolic pathway is a novel strategy for blocking LC metastasis.

恶性肿瘤因其活跃的葡萄糖代谢而导致肿瘤微环境中葡萄糖不足。为维持代谢平衡，肿瘤细胞往往进行代谢重编程利用其它碳源。在肺癌中，我们发现GLUT5上调增强的果糖摄取可激活糖酵解、上调AKT磷酸化水平并促进肺癌细胞迁移；高果糖培养条件可促进肺癌细胞活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）产生。鉴于活化的糖酵解代谢可促进ROS产生，且ROS是激活PI3K/AKT信号通路重要的信号分子，我们提出假说：肺癌细胞中GLUT5上调，增强果糖摄取，激活糖酵解途径，进一步激活ROS-PI3K-AKT信号通路，以促进肺癌远端转移。本项目旨在检验该假说，阐明GLUT5介导果糖代谢促肺癌转移的分子机制，并探索抑制该代谢通路的抗肺癌转移新策略。

恶性肿瘤因其活跃的葡萄糖代谢而导致肿瘤微环境中葡萄糖不足。肿瘤细胞往往进行代谢重编程利用其它碳源。果糖在饮食中含量丰富，推测其可能是维持肿瘤恶性特征的潜在糖源。因此，我们探索了果糖代谢在肿瘤中的作用和分子机制。在肺癌中，我们发现肺癌细胞可通过高表达果糖转运子GLUT5快速摄取果糖，增强糖酵解途径，激活ROS/PI3K/AKT信号通路，从而促进肺癌转移。同时，通过同位素示踪发现，果糖下游代谢产物脂肪酸和棕榈油酸累积，可促进肺癌生长，并且，果糖可以抑制AMPK磷酸化，激活mTORC1，从而促进肺癌进展。相关研究成果现发表于JCI Insight 2020 (IF=6.2) 。在肾透明细胞癌(ccRCC)中，我们也发现GLUT5在ccRCC高表达，可增强肾癌细胞恶性增殖和克隆形成能力，而阻断果糖代谢则肾癌生长受抑。该研究成果发表于Cell biology and toxicology 2019 (IF=5.1)。.此外，我们探索了其它潜在的肿瘤靶点和肿瘤标志物。在食管鳞状细胞癌（ESCC)中，我们整合多组学研究，挖掘出XPNPEP3、BPTF和FBL等特异地高表达于ESCC，并且其高表达预示ESCC患者预后不良。同时，体内外功能实验进一步验证了FBL可促ESCC生长。该研究成果现发表于Clinical and translational medicine 2021 (IF=11.4)。同时，我们分析ESSCC患者血清代谢组，通过比较健康志愿者、食管切除术前后患者血清中的差异代谢产物，并结合小鼠ESCC诱导模型筛选出的差异血清代谢产物，最终鉴定出哌可酸、1-油酰甘油等肿瘤相关代谢产物，可作为潜在的ESCC诊断标志物。该研究成果现发表于Genomics, Proteomics & Bioinformatics 2021 (IF=7.7)。不仅如此，我们还发现在转移性肝细胞肝癌(HCC)患者中血中可检测到丰富的中性粒细胞源性NET（extracellular traps）。NET可通过激活TLR4/9-COX2信号通路引起炎症反应，促进HCC转移。该研究成果现发表于Journal of hematology & oncology 2020 (IF=17.3)。.因此，我们的研究成果为探索肿瘤进展的分子机制及靶向策略提供了一定的理论基础，并为寻找新的肿瘤标志物提供了策略。.