天然环酯肽 Itralamide B 的全合成及其生物活性研究

天然产物Itralamide B是2009年最新报导从海洋藻青菌中分离得到的环酯肽，该分子具有良好的潜在抗癌活性，化学结构新颖，含有两个D-氨基酸、5个L-氨基酸（其中4个为N-甲基氨基酸）和一个4,4-二氯-3-甲基丁酸侧链 (DMBA)，其中DMBA侧链的绝对立体化学尚未确定。基于Itralamide B良好的生物活性和独特的化学结构，本项目拟通过两种关大环的位点对比关环效率，优化合成路线，完成该分子的全合成并确定DMBA侧链的绝对立体化学；针对合成难度较大的DMBA侧链，拟定了两条合成路线，分别采用Evans不对称烷基化的方法和不对称氢化的方法予以实现；同时以天然产物Itralamide B全合成路线为基础，进一步合成一系列天然产物结构类似物；采用不同细胞株评价 Itralamide B 及其类似物的抗癌活性，得出初步的构效关系，以期获得具有良好应用前景的临床抗癌药物先导化合物。

本课题的进度基本按照目标计划进行，并取得较理想的成果。根据分离文献所报道的结构，我们成功地得到了逆合成设计中的肽片段及R和S-DMBA侧链，同时在三个关环位点进行了关环研究。但是改变DMBA侧链的不同构型得到的异构体均与分离文献所报道的环酯肽Itralamide B结构不吻合，这说明了分离文章所报道的结构可能存在除侧链外其他手性中心鉴别的错误（目标1，2）。同时，我们也优化了全合成路线，得到了文献报道结构的Itralamide B不同侧链的几个异构体，并进行了生物学研究（目标2，3），发现S-DMBA侧链的异构体对于肝癌细胞系PLC以及人肝纤维化细胞系LX-2具有较好的抑制作用。以上相应的成果即将在Synlett杂志上发表。