基于构建卵巢癌类器官体模型基础上探讨erlotinib/HAPs治疗卵巢癌的新策略

Ovarian cancer is the most deadly gynecological cancer. Chemotherapy is an indispensable and important treatment. However, the clinical treatment often results in drug resistance and poor effectivity of drug treatment, affecting the overall survival of patients. How to establish an effective platform for the evaluation of drug efficacy and the development of new treatment strategy seems particularly important. In combination with our work and existing technologies, we propose a new evaluation platform— in vitro organoid model and the living biobanks. The model can maximize the maintenance of tumor cells in the body characteristics, to abandon the past, the lack of means of selecting new drugs single cell line, and contribute to the development of personalized cancer treatment drugs. At the same time based on the previous findings and work, we propose combined anti-ovarian cancer treatment strategies of erlotinib / HAPs for the study. In addition to biological evaluation of successful organoid culture, we will use this platform to investigate the antitumor activity and molecular mechanisms of erlotinib / HAPs, and thus to complement the new therapeutic approaches for cisplatin resistance. The construction of a new organoid living biobanks will become a platform for the study of tumor hallmarks and screening of new drugs for ovarian cancer. The combination of erlotinib / HAPs and the development of new anti-ovarian strategies are of great value in translational medicine.

卵巢癌是最致命的妇科癌症，化疗药物是不可或缺的重要治疗手段，但临床治疗中常出现耐药和药物治疗效果不佳，影响病人的生存率，如何建立有效评估药物疗效平台和开发新的治疗策略显得尤为重要。结合我们的工作和现有技术，我们提出一种全新的评价平台——体外类器官体模型及建立卵巢癌类器官体生物样品库。该模型最大程度地维持了肿瘤细胞在体内的特征，摒弃了以往单细胞系选择新药手段的不足，有助于开发个性化肿瘤治疗药物。同时基于前期研究发现和工作基础，我们提出erlotinib/HAPs联合抗卵巢癌治疗新策略的研究设想。本项目除对培养成功的类器官体进行生物学评估外，我们将利用该平台进行erlotinib/HAPs抗癌活性检测和分子机制研究，以填补顺铂耐药新的治疗手段。构建新的类器官体生物样品库将会成为卵巢癌肿瘤特性研究和新药物筛选的平台；联合erlotinib/HAPs抗卵巢新思路的提出和研发，具有重要的转化价值。

卵巢癌致死率高，需要加强基础研究，尤其是卵巢癌特性、耐药机制等方面的研究。这些都离不开合适的研究模型。细胞系很难反映肿瘤异质性特点。而PDX 动物模型花费大、时间长；因此，需要建立一种替代的模型。近年来，3D类器官体培养技术被认为是一种体外的，可替代 PDX 模型的，用来研究肿瘤特性和筛药的平台技术。我们在实验室建立了类器官体培养技术，已成功建立90例患者类器官体样本，并收集患者临床信息，建立一个卵巢癌类器官体生物样品库档案。肿瘤类器官体作为三维的培养系统，类器官体保留着肿瘤亲本组织的基因异质性，类器官体培养在基因测序和病人检查结果之间架起了桥梁。在本研究中我们成功培养类器官并进行复制性扩增传代，对样本进行了基因突变谱测序。结合肿瘤组织基因检测、类器官体基因测序建立一个卵巢癌类器官体生物样品库档案，成为卵巢癌肿瘤特征和筛药的资源性平台。通过类器官体原位异种移植瘤模型，体内检测到Erlotinib/HAPs 有良好的抗癌活性，并且能增加顺铂的敏感性，改善铂耐药问题。通过组学检测的方法，进一步寻找并建立卵巢癌相关诊断、化疗耐药和预后生物标志物的相关网络，并对其进行生物学解释。本研究利用已经确定的生物标志物为基础，建立了RNA和蛋白质相关网络，并通过数据库信息和文献报道确定了网络的合理性，并对通路和功能进行生物学实验验证。卵巢癌多组学研究结果表明敏感患者与耐药患者，预后良好与预后较差患者之间具有明显的分子表达水平差异，经多组学分析筛选后确定了8个差异分子。并通过后续实验验证了其作用及有效性，为改善卵巢癌诊断和预后，制定个体化治疗方案提供了参考依据。本项目已获得了一系列研究成果，已发表SCI收录论文12篇。