乙型肝炎病毒感染引起免疫损伤的细胞和分子机制

HBV是非致细胞病变病毒，HBV感染引起肝炎这一重大疾病是典型的免疫损伤致病，但免疫损伤的机制尚不清楚。本项目在国内外研究提示细胞免疫在HBV感染病毒清除和肝损伤具有核心作用及本课题组在HBV感染免疫研究取得的重要进展基础上，发挥具有良好临床患者研究队列的独特优势，在细胞和分子水平揭示其免疫损伤机制：①在免疫识别研究获得不同MHC背景HBV主要抗原表位组基础上，明确导致免疫损伤的HBV特异性CTL应答；②通过不同免疫活化状态、免疫损伤状态患者队列比较，明确外周、肝内HBV特异性CTL和肝内非特异性T细胞（旁观者）在免疫损伤发生中的作用和机制；③在分子水平阐明TNF-a、IFN-r等促炎因子、Fas-L等凋亡分子、穿孔素、颗粒酶等效应分子导致肝细胞损害的作用。上述研究将在表位特异性水平上区分保护性细胞免疫和损害性细胞免疫，深化免疫损伤理论认识，为发展特异性免疫治疗手段提供科学依据。

圆满完成计划任务。1、完成表位描图，发现、鉴定了系列新表位。采用免疫信息学方法获得HBsAg、HBcAg的虚拟表位组；通过系列实验验证技术鉴定了系列国人高频HLA allele 背景的新的CTL表位；发展出系列表位特异性Tetramer (pantamer)，实现Ex vivo 检测人外周血表位特异性CTL的频数（frequency）和数目(number)。2、提出了HBV感染免疫肝损害新的细胞机制。建立了免疫组学技术，通过对临床队列病人的外周血CTL repertoire 特征研究，首次确定了与HBeAg/HBeAb血清学转换相关的“保护性repertoire”、与ALT升高相关的“损伤性repertoire”，为免疫治疗和治疗性疫苗的研制提供了新的靶标； 通过对临床病人肝脏病理损伤研究，阐明了HBsAg通过星形细胞活化IL-23/IL-17轴导致肝损伤的新机制，为临床治疗提供了潜在途径。3、发现了HBV感染免疫肝损害新的分子机制。发现PD-1,BTLA是爆发性肝衰竭的关键调控因子；C5a-C5aR则是人类和小鼠肝损害的易感因子；TNF、IL-1及其炎症小体是肝损伤的关键效应分子；为急性肝衰竭提供了新的免疫干预方法。