TLR2调节IL-33抵抗细菌感染的功能和机制研究

Cutaneous infections and their complications are a major clinical problem owing to the high incidence of these infections and the widespread of antibiotic-resistant bacterial strains. We have found that infection of Staphylococcus aureus significantly increased the expression of IL-33 in vivo. Furthermore, we identified that byproducts of Staphylococcus aureus， LTA and PGN， could induce expression of IL-33 and iNOS，leading to the production of NO in mouse macrophage. IL-33 was essential for the expression/activation of iNOS to release NO as the knockdown of IL-33 markedly decreased PGN-induced iNOS expression. Thereby we will try to uncover a novel mechanism by which PGN activates TLR2 to induce IL-33 and IL-33 activates iNOS to release NO, thus enhancing anti-bacterial defense against skin infections.

耐药性菌株的出现和迅速传播使得细菌性皮肤感染及其并发症具有很高的发病率，严重危害人民健康。因此对细菌性皮肤感染及机体调节自身免疫系统抵抗细菌感染的机制进行深入研究具有重要意义。本研究发现金黄色葡萄球菌感染皮肤后，小鼠皮肤中IL-33的表达有显著升高；而且金黄色葡萄球菌的LTA和PGN也能直接诱导巨噬细胞表达IL-33和iNOS，产生NO。另外，利用RNA干扰技术将IL-33 knock down后，PGN诱导的iNOS的表达有显著降低，由此推测PGN是通过调节IL-33来诱导iNOS，从而释放NO杀菌。本课题将利用基因敲除小鼠、RNA干扰技术、分子抑制剂等来研究PGN激活TLR2诱导IL-33，IL-33调节iNOS表达，产生NO抑制微生物生长的分子机制，本研究为寻找非抗生素依赖性的杀菌途径提供新的思路，为防治细菌感染提供理论依据和实验基础。

耐药性菌株的出现和迅速传播严重危害人类健康，因此迫切需要对细菌感染皮肤及机体调节自身免疫系统抵抗细菌感染的机制进行深入研究。本项目前期研究发现金黄色葡萄球菌感染皮肤后，小鼠皮肤中IL-33的表达有显著升高；而金黄色葡萄球菌的产物LTA和PGN也能直接诱导巨噬细胞表达IL-33，一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮（NO）。IL-33 knock down后，PGN诱导的iNOS的表达有显著降低，由此推测PGN是通过调节IL-33来诱导iNOS。由此我们提出IL-33能够诱导iNOS的表达，促进NO的释放来增强机体抵御金黄色葡萄球菌感染的假设。. 通过研究，我们发现：（1）IL-33能在金黄色葡萄球菌感染的病人及小鼠皮肤中高表达。（2） 金黄色葡萄球菌的的产物模式分子LTA、PGN通过激活巨噬细胞中TLR2–MAPKs-AKT-STAT3信号通路诱导IL-33的表达；（3）IL-33进一步作用于巨噬细胞通过激活 ST2-AKT-β-catenin 信号通路活化诱导型iNOS，促进NO的释放，抑制金黄色葡萄球菌的生长。（4）除此之外，IL-33还能够通过调节角质形成细胞表达抗菌蛋白REG3A直接抑制金黄色葡萄球菌的生长。同时IL-33也能通过REG3A促进角质形成细胞增殖，促进皮肤伤口愈合。. 本研究揭示了金黄色葡萄球菌感染皮肤诱导IL-33表达，以及体机表达IL-33抵御金黄色葡萄球菌感染的机制。为寻找非抗生素依赖性的杀菌途径提供新的思路，为防治细菌感染，及治疗伤口愈合提供理论依据和实验基础。