β-catenin突变对肺腺癌乳头亚型组织发生及靶向治疗中作用的研究

Pulmonary adenocarcinomas consist of a mixture of histologic subtypes. Different histologic subtypes may arise through the evolution of genetically diverse subclones, but the molecular mechanism has not been identified. Our recent studies have identified β-catenin mutated adenocarcinoma has been detected in a mixed papillary adenocarcinoma, Microdissection studies revealed that β-catenin mutation contribute to the formation of papillary structure, not other subtypes. The actural mechanism needs to be further explored. In addition, β-catenin mutations are mutually with muatation in EGFR,HER2 and ALK. Recent study also found β-catenin is related to the EGFR TKI drug resistence. This project plan to reveal the molecular mechanism of β-catenin in the histological heterogeneity of the lung adenocarcinoma. In this study, we further investigate the effect of β-catenin on papillary formation of lung adenocarcinoma and the mechanism of drug resistence in vitro and in vivo. Our study may contribute to overcoming the resistance of TKIs to achieve curative therapy for mutated lung adenocarcinoma, and improve our management of lung adenocarcinoma.

肺腺癌常由多种组织学亚型混合而成，不同亚型可能由不同基因异常的克隆发展而来，但具体的分子机制尚未明确。我们通过显微切割研究显示β-catenin突变只存在于乳头亚型腺癌，而不出现在其他亚型的腺癌中，但关于β-catenin如何调控乳头亚型形成的机制尚不清楚。此外，我们发现β-catenin突变绝大多数与EGFR、HER2、ALK等驱动突变共存。文献报道发现β-catenin信号异常可能与肺腺癌EGFR-TKI耐药有一定的相关性，但其在介导肺腺癌靶向耐药中具体机制尚未明确。本项目将重点围绕β-catenin突变对肺腺癌组织学异质性分布开展研究，确定β-catenin突变与乳头亚型的相关性。并且拟从体内、体外探讨β-catenin突变在肺腺癌靶向药物治疗中的作用及其机制。本研究将推动肺腺癌异质性及其靶向药物治疗的认知，为其治疗提供新思路。

肺腺癌常由多种组织学亚型混合而成，不同亚型可能由不同基因异常的克隆发展而来，但具体的分子机制尚未明确。我们根据1869例肺腺癌的系统性分析发现β-catenin突变（CTNNB1）占1.8%，且与不吸烟相关(75.8%, 25/33 ，P= 0.013)，女性多见(63.6 %,21/33, P= 0.016)。进一步分析β-catenin基因突变与各个腺癌病理亚型之间的相关性，我们发现β-catenin基因突变主要出现在混合有乳头亚型或微乳头亚型的肺腺癌中，且绝大多数与EGFR突变共存（66.7%,22/33 ,P=0.029)，少数与ALK、BRAF、HER2突变共存。我们进一步通过显微切割研究显示β-catenin突变只存在于乳头亚型腺癌，而不出现在其他亚型的腺癌中。我们进一步发现β-catenin突变灶早期AAH和AIS中就已经出现，提示是β-catenin突变形成中是一个早期的事件。并且β-catenin突变肺腺癌患者预后差，提示β-catenin突变可能式预后差的一个因素。研究表明β-catenin是肺腺癌发生的一个重要的分子机制，且有着不同的临床及预后特点。该项目重点围绕β-catenin突变对肺腺癌组织学异质性分布开展研究，已确定β-catenin突变与乳头亚型的相关性， 我们从体外实验探讨了β-catenin突变在不同驱动基因突变背景下，对其相关信号通路的影响，并将进一步探讨肺腺癌靶向药物治疗中的作用及其机制。本研究将推动肺腺癌异质性及其靶向药物治疗的认知，为其治疗提供新思路。