Sox2基因对神经干细胞凋亡的调控及其分子机制研究

神经干细胞凋亡及抗凋亡，是神经系统发育、再生过程中的重要生命活动，其调控机制在神经再生医学领域受到广泛关注。Sox2是调控干细胞自我复制及多潜能性的关键转录因子，也是调节神经干细胞增殖的重要因素。在胚胎发育、成体的生长、成熟、衰老等过程中，Sox2的表达对神经干细胞的凋亡是否具有调控作用目前尚不清楚。本研究通过对Sox2神经干细胞中的表达水平进行调节，研究其对神经干细胞的抗凋亡作用，厘清具体的调控通路，确定下游分子及其调控分子机制。我们采用siRNA干扰、流式细胞检测技术、TUNEL、ChIP、Luciferase assay、EMSA、western blot等一系列实验手段，拟鉴定出Sox2的一个新的下游分子，发现Sox2对神经干细胞的保护作用的一种新的机制。在此基础上进一步探讨这一作用机制的生理意义及其对临床应用的指导作用。

本项目进展顺利，超额完成了任务书的研究计划，实现了预期目标，为今后的进一步深入研究打下了基础。我们确认调控神经干细胞的关键性转录因子Sox2对其具有抗凋亡的保护性作用，并首次发现Sox2的一个新的下游分子survivin。在体外发现Sox2通过对survivin的直接调控作用，抑制神经干细胞的线粒体相关凋亡。进而在小鼠体内证实胚胎发育早期，Sox2同样可以直接调控神经干细胞中survivin的表达，并起到抗凋亡的保护作用。本项目阐明了Sox2对survivin的直接调控分子机制。在本项目的进行过程中，我们在研究Sox2的同时，关注到Sox2的重要伴侣分子Pax6对神经干细胞的影响。通过构建Pax6突变的小鼠动物模型，我们进一步研究了神经干细胞在关键性转录因子Pax6、Sox2的调控下其凋亡、迁移、分化等生物学特性，取得重要进展。通过神经干细胞的体外的增殖、分化、迁移的研究体系，对神经干细胞的各种生命活动的调控方式及其可能的分子机制进行了深入探讨，筛选出关键的转录因子Sox2、Pax6基因对于小鼠神经干细胞的凋亡、增殖、迁移起到关键的下游分子。本项目的研究工作已经总结完成，有多篇SCI论文发表在国际期刊。