线粒体靶向的磁性纳米药物载体的构建及其在癌症治疗中应用

There are notable disadvantages of commonly-used chemotherapy drugs such as low drug efficiency and severe side effects. Recently, it has been demonstrated that these anticancer drugs may kill cancer cells via a mitochondria- primed cell death mechanism. Therefore, specific mitochondria-targeted nanocarriers possess many advantages such as high selectivity, good therapy effect and low toxicity. However, the present liposome-based nanodelivery system has obvious drawbacks, it is still a great difficulty to design and prepare an ideal mitochondria-targeted nanocarrier. Our project aims at constructing a novel kind of both mitochondria-targeted and magnetic-targeted nanocarrier by surface modification of magnetic nanowires to attach thiol(-SH) and carboxyl(-COOH) groups, and then triphenylphosphonium (TPP) cation can be linked to the nanowire surface via a degradable disulfide bond while the anti-tumor drug doxorubicin (DOX) can be attached to the nanowire by bonding with carboxyl group. The loaded model drug DOX will be released from the mitochondria-targeted nanocarrier and then delivered directly into the mitochondria inside the liver tumor cells. Moreover, under an external applied magnetic field, the loaded drug on this bifunctional nanocarrier will be focused on the liver tumor area in a mouse and then kill the cancer cells so as to decrease the side effect on normal tissues and organs. It provides a useful method for constructing "new-generation" organelle-targeted nanocarriers used in cancer therapy.

常用的癌症化疗药物存在药效低、副作用大等缺点。最新研究表明这些化疗药物可能是通过"线粒体启动效应"(mitochondria priming)导致癌细胞死亡的。因而线粒体靶向的纳米载体具有选择性高、疗效好、毒副作用小等优势。然而，目前以脂质体为核心的纳米载药系統存在明显的缺陷，构建高效低毒的线粒体靶向纳米载体仍是一个亟待解决的难题。本项目拟对一维磁性纳米线表面进行修饰，使其表面带有巯基和羧基，再通过巯基与线粒体靶向的三苯基膦阳离子以二硫键相连，同时利用羧基与抗癌模型药物阿霉素结合，由此构建一种兼具线粒体靶向和磁靶向双重功能的纳米载体。该纳米载药系统不仅能靶向细胞线粒体并释放出药物进入线粒体内，而且在外加磁场下能将药物输运至老鼠体内的肝癌病灶部位富集，杀死癌细胞。此系统可提高药效，减少化疗药物对正常组织和器官的损害。该研究为构筑新一代用于癌症治疗的靶向细胞器的纳米药物载体提供了一条有益途径。

常用的癌症化疗药物存在药效低、副作用大等缺点。最新研究表明这些化疗药物可能通过"线粒体启动效应"导致癌细胞死亡。因而线粒体靶向的纳米载体具有选择性高、疗效好、毒副作用小等优势。然而，目前以脂质体为核心的纳米载药系統存在明显的缺陷，构建高效低毒的线粒体靶向纳米载体仍是一个亟待解决的难题。本项目合成了带线粒体靶向基团的多功能纳米粒子Fe3O4@mSiO2-TPP，并且将具有优良生物相容性的荧光碳量子点（CDs）与之相结合，构建并制备了集线粒体靶向、显影示踪、载药释药等多功能为一体的纳米平台；此外，利用纳米自组装与生物共轭技术，将抗癌药物负载到具有线粒体靶向/荧光多功能的纳米胶束CDs-TPGS-TPP上，可以逆转肿瘤的多药耐药性（MDR）。项目取得了丰硕成果，共发表了18篇被SCI收录的英文论文（其中基金“第一标注”的有11篇，且大多在JCR二区以上期刊上发表）， 3篇中文论文（均为基金“第一标注”）；申请并获得了3项国家发明专利的授权。其中代表性成果有以下两项：一、采用多种天然产物为原料，经热解、提纯后得到了毒性小、生物相容性好而且荧光量子产率高的氮掺杂的或者两亲性的碳量子点，这些碳量子点在水溶液中分散性好，抗光漂白能力强，荧光稳定性好，是优秀的细胞显影试剂。这方面研究成果不仅成功获得2项国家发明专利授权（专利号：ZL201410039846.6， CN201510213429.3），而且在J. Mater. Chem. B. 2014, 2, 4631 - 4639（JCR一区期刊，影响因子4.872）上发表的论文，受到国内外同行的广泛关注和正面评价，迄今已被引用56次。二、合成了带有线粒体靶向基团的多功能纳米粒子Fe3O4@mSiO2-TPP，并且将具有优良生物相容性的荧光碳量子点（CQDs）与之相结合，构建并制备了集线粒体靶向性、长时荧光显影和磁响应性等多功能为一体的纳米平台Fe3O4@mSiO2-TPP/CDs。此工作发表在美国化学会的期刊ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7 (19): 10201–10212（JCR一区期刊，影响因子7.145）上，迄今已被引用13次。本研究为构筑靶向细胞器的纳米药物载体提供了一条可行途径，而且制备出的线粒体靶向/荧光多功能的纳米平台有望用于癌症的早期诊断和治疗。