中药中靶向调控核受体Nur77清除受损线粒体苯酞成分的发现与结构优化

Damage and dysfunction of mitochondria may lead to significant health problems, such as cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases, metabolic diseases, cancer and aging etc. The removal of unwanted or damaged mitochondria is essential for cellular homeostasis and key events in development of various diseases. Recently, our research group successfully found a novel biological mechanism targeting nuclear receptor Nur77 to clear damaged mitochondria. Based on the significant new discovery, together with the preliminary studies on phthalides, we will continue to screen the active phthalides from the traditional Chinese medicine such as Radix angelicae sinensis, Rhizoma chuanxiong, Ligusticum Chaxiong, and Rhizoma Ligustici, targeting Nur77 to eliminate damaged mitochondria. After validating biological activities, studying structure-activity relationship, exerting computer aided design, the structure of selected phthalides will be modified and optimized. The relationship between the activities of optimized structure on anti-atherosclerosis and elimination of damaged mitochondria will be further studied. This project will be beneficial to get a deeper insight into the mechanism of mitochondrial diseases and target drug treatment. It also has important academic significance to understand medicinal efficacy of traditional Chinese medicine like Radix angelicae sinensis and Rhizoma chuanxiong in essence. The project is expected to result 2-3 lead compounds or targeted drug candidates which can effectively eliminate the damaged mitochondria, and publish more than 2 SCI academic papers.

线粒体损伤导致的功能障碍或紊乱引发诸如心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、癌症和衰老等诸多重大健康问题。清除受损的线粒体对稳定细胞正常功能及防治各类疾病的发生发展有着极其重要的作用。最近，项目依托的课题组突破性发现了靶向核受体Nur77清除受损线粒体的新生物学机制。本项目将基于这一重大发现以及对苯酞类化合物的前期研究成果，进一步从当归、川芎、茶芎、藁本等伞形科含苯酞成分的中药中分离筛选调控Nur77清除受损线粒体的苯酞类化合物，再经过构效关系分析、计算机辅助设计、有机化学合成等方法完成有效成分的结构修饰与优化，并初步探讨筛选到的药物抗动脉粥样硬化的作用及与清除受损线粒体的关系。本课题将促进线粒体疾病机制及药物靶向治疗方面的研究，同时对从本质上认识当归、川芎等传统中药的功效有着重要的学术意义。项目预期获得有效清除受损线粒体的靶向药物或先导化合物2-3个，发表SCI学术论文2篇以上。

线粒体损伤导致的功能障碍或紊乱引发诸如心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、癌症和衰老等诸多重大健康问题。清除受损的线粒体对稳定细胞正常功能及防治各类疾病的发生发展有着极其重要的作用。前些年，项目依托的课题组突破性发现了靶向核受体Nur77清除受损线粒体的新生物学机制。本项目基于这一生物学机制，研究从当归、川芎、茶芎、藁本等伞形科富含苯酞成分的中药中分离筛选调控Nur77清除受损线粒体的化合物，结果本研究共分离鉴定得到苯酞类成分42个，其中7个二聚苯酞结构为新化合物。进一步的活性筛选中，我们发现二聚苯酞类化合物Tokinolide B（TB）是个Nur77核受体蛋白激动剂，能显著的激活和调控Nur77表达，同时在抗炎和细胞生长抑制活性筛选研究中，该化合物有显著的抗炎和抑制细胞生长的作用。因此TB被确定为本研究的主要目标化合物。进一步测试发现TB能诱导 Nur77从细胞核转位至细胞质，且与线粒体共定位；能较好地逆转TNFα诱导的IκBα的降解，抑制p-IKKα/β；此外TB能诱导细胞自噬，上调P-JNK、P-P38、P-ERK，还能激活Caspase-3、Caspase-8，并且Caspase依赖的诱导PARP切割，导致细胞凋亡。可惜的是TB诱导的细胞自噬及凋亡似乎仅部分依赖于核受体Nur77。我们采用计算机分子对接的方法，进一步评价了TB与Nur77蛋白靶向结合的相互作用，但对于TB靶向调控Nur77的作用强度，构效关系研究及结构修饰和优化实验，TB对动脉粥样硬化的影响，线粒体自噬与抗动脉粥样硬化的关系等的实验研究还在进一步开展当中。本研究初步证明了苯酞类成分具有靶向调控核受体Nur77清除受损线粒体的潜力，该成果为进一步开发苯酞类成分治疗线粒体损伤导致的重大慢性炎性疾病提供新的依据，也为富含苯酞类成分的当归、川芎、藁本等传统中药发挥其各种中医功效提供可能的科学原理。本项目最终获得具有靶向调控Nur77清除受损线粒体的先导化合物1个，发表学术论文3篇，含SCI论文1篇。