基于分子片段的选择性S1P1受体激动剂的设计，合成与生物活性研究

本项目紧扣临床上免疫性疾病治疗的迫切需求，基于"上市药物芬戈莫德（FTY720）在体内可激动S1P1受体引起外周淋巴细胞的归巢作用，抑制免疫排异反应，且对机体自身免疫系统的副作用较小"以及"FTY720在体内对于S1P3受体的激动作用容易诱发心动过缓、血压降低等毒副作用"等理论依据，构建免疫性疾病治疗药物的定量"药效团"模型和"毒效团"模型，总结药物活性与毒性的"区别结构特征"，构建符合S1P1受体激动剂结构特征的虚拟分子片段集合，结合申请人前期工作中获得的选择性S1P1受体激动剂的结构骨架，选取合适的分子片段进行组合，进一步对于分子片段的组合方式以及所组合分子的拓扑特征进行评估和优化，设计兼具系统性和多样性特征的化合物，通过体内外活性评价分析，阐释化合物的结构特征与S1P1/S1P3受体激动作用选择性之间的内在联系，获得具有全新结构的免疫性疾病治疗药物苗头化合物。

本项目通过构建基于S1P1受体激动活性的定量“药效团”模型和基于S1P3受体激动活性的定量“毒效团”模型，推测激动剂分子中“亲脂区域”结构与性质是化合物对于S1P1/S1P3受体产生选择性激动作用的关键。通过有目的的构建符合“极性区域”，“芳环区域”以及“亲脂区域”特征的虚拟分子片段集合，分析“药效团”和“毒效团”组成元素的理化特性，选取并组合合适的分子片段，共设计并合成了联苯类，二苯醚类，噁唑类以及三氮唑类共130个化合物。通过体内外生物活性筛选发现了部分具有良好选择性激动S1P1受体的先导化合物，并详细总结了各类化合物的构效关系。进一步根据最新报道的S1P1受体的晶体结构，开展了基于对接的三维定量构效关系的研究，分析并阐明了化合物与受体之间的作用模式。..开展具有全新结构，良好S1P1受体激动活性及S1P1/S1P3受体选择性的先导化合物Syl927对大鼠关节炎治疗作用试验发现：Syl927可以明显减轻对关节炎导致的关节肿胀，变形等作用。大鼠银屑病模型则显示：Syl927能够降低SDS诱导产生的皮肤厚度增加，表皮粗糙等作用。上述结果表明：Syl927显示出良好的抗炎免疫的药理作用，值得进一步的研究。..通过对部分具有良好活性以及选择性的分子开展了理化性质与药物代谢动力学的研究发现：部分S1P1受体激动剂的理化性质参数logP和PSA与该类药物的代谢半衰期t1/2之间有一定趋势联系。 ..本项目通过基于药效团指导的基于结构的分子片段库组合的分子设计策略，通过设计并合成了兼具结构系统性和多样性特征的化合物。并通过生物活性研究发现了具有全新结构的选择性S1P1受体激动剂先导化合物。与此同时也证明了分子中具有一定刚性结构的“亲脂区域”是化合物产生选择性激动S1P1和S1P3作用的关键。前期的研究基础为进一步开展基于成药性的选择性S1P1受体激动剂的研究奠定了坚实的基础。