基于PPARγ拮抗活性的树豆酮酸A衍生物设计、合成及构效关系研究

PPARγ full agonists could result in adverse reactions in clinical use. Recent researches found that the insulin-sensitizing effect of the agonists could be separated from the trans-activation effect that led to adverse reaction by selective antagonism of PPARγ, which gives a solid theoretical and practical support for the research of insulin-sensitizers with PPARγ antagonism activity. Cajanonic acid A (CAA) is a natural ingredient with significant hypoglycemic effect through antagonism of PPARγ, but it must be administrated injectively, and there was few derivatives reported before. Our research group finished the total synthesis of CAA and some of its derivatives before, in which one lactamide derivative with better activity was obtained, and showed PPARγ antagonism activity too. This project will take CAA and its lactamide derivative as lead compounds to design their derivatives, for the aim to increase their PPARγantagonism activity and to improve drug-like properties by using classical drug-design methods with the help of computer-aided modeling. The derivatives will be synthesized and their antagonist activity, insulin-sensitizing activity and hypoglycemic effect will be tested and their structure-activity relationship will be studied too. This project will provide anti-diabetic candidates for the research of novel anti-diabetic drug, and also give a methodological reference for the research of PPARγ antagonists.

PPARγ完全激动剂类胰岛素增敏剂在抗2型糖尿病临床使用中会导致一些不良反应，但近年的研究表明选择性拮抗该靶点可以将胰岛素增敏作用与导致不良反应的转录激活作用分离开来，为PPARγ拮抗剂类胰岛素增敏剂的研究提供了理论和实践支持。天然产物树豆酮酸A具有明确的降糖活性，其通过拮抗PPARγ发挥胰岛素增敏作用，但存在需注射给药的缺点，且衍生物研究极少。本课题组前期完成了树豆酮酸A的全合成，并合成了一些衍生物，得到了体外活性优于树豆酮酸A的内酰胺衍生物，且也具有PPARγ拮抗活性。本项目将以树豆酮酸A及其内酰胺衍生物为先导，应用经典的药物设计方法，并借助计算机辅助模拟分析，从增强PPARγ的拮抗作用及改善类药特性两方面着手，设计合成系列衍生物，测定其PPARγ拮抗活性、胰岛素增敏活性和降糖活性，研究其构效关系，为新型抗2型糖尿病药物的研究提供候选化合物，并为PPARγ拮抗剂的研究提供理论参考。

糖尿病是由胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗引起的以高血糖为主要表现，涉及多种物质代谢紊乱的综合征。作为全球增长最快的疾病之一，到2045年糖尿病的影响人群将会达到7.002亿，预防控制糖尿病及其并发症是摆在公众面前一个重要问题。药物治疗是糖尿病防控的有效手段，以PPARγ为靶点的胰岛素增敏剂能激活使机体外周组织对胰岛素的敏感性增加，包括肌肉摄取和利用葡萄糖增加，肝脏糖异生抑制，脂肪组织脂肪酸分解抑制、合成增加，促进脂肪细胞重构，但伴随安全性问题。PPARγ拮抗剂的研究是新型抗2型糖尿病药物开发的重要方向。本项目以树豆酮酸A及其内酰胺衍生物为先导，应用经典的药物设计方法，并借助计算机辅助模拟分析，从增强PPARγ的拮抗作用及改善类药特性两方面着手，设计合成树豆酮酸A类、树豆内酯类、四氢苯并异喹啉酮类、3-苯基异喹啉酮类衍生物共计87个。采用HepG2细胞模型对所合成化合物进行了胰岛素增敏活性测试，并利用HEK293 细胞的报告基因法对68个化合物进行了PPARγ拮抗活性测试。选取3个化合物采用C57BL小鼠进行体内降糖活性研究，选取1个化合物采用db/db小鼠模型进行体内降糖活性测试。此外本项目还进行了系统的树豆酮酸A药代动力学研究，为衍生物设计提供指导。本课题共发现体外胰岛素增敏活性较好化合物 5个，体内降糖活性较好化合物1个，在 SCI 收录期刊发表研究论文 5 篇，在中文核心期刊发表研究论文 3 篇，申请并授权中国发明专利1项，获得贵州省自然科学二等奖1项，培养硕士研究生3名，项目实施还加快了课题组的团队建设，推动了自选项目的开展。