天名精内酯酮衍生物合成及抑菌构效关系研究

面对我国农药创制基础薄弱的现状，寻找并研究结构新颖的天然源农药活性化合物已成为我国农药产业发展的重要基础课题。天名精内酯酮是菊科天名精属植物中的主要成分。前期研究表明，该化合物对黄瓜炭疽病菌、番茄灰霉病菌和小麦全蚀病菌等多种病菌均具较强的离体抑制活性；对小麦白粉病、全蚀病和锈病及番茄灰霉病均具良好防效，且对病害具保护和内吸治疗双重效果；该化合物结构简单，具有衍生化及可改造的潜力，值得进一步研究。本项目拟在前期研究基础上，对天名精内酯酮进行结构修饰和衍生合成；以黄瓜炭疽病菌和番茄灰霉病菌等为供试菌种进行抑菌活性测定；据测定结果，建立天名精内酯酮及其衍生物的结构－活性QSAR模型，探讨其构效关系；在此基础上推测高抑菌活性化合物的理想结构，并建立具自主知识产权的新型农药"分子模板"；以此为基础合成2－3个具产业化开发前景的高活性化合物，并系统测定其杀菌作用，为开发新型农业病害防治剂奠定基础。

天名精内酯酮是一种倍半萜内酯类化合物，研究发现其具有较强且广谱的杀菌活性。为进一步开发利用该化合物的抑菌活性，本项目在前期基础上，首先采用化学手段对天名精内酯酮进行结构修饰和衍生合成，其次采用离体和活体相结合的方法对合成化合物的抑菌活性进行较为系统的测试，最后对该类化合物的结构与抑菌活性关系进行了初步分析，得到如下主要结果：【1】共合成天名精内酯酮衍生物（类似物）185个，其中天名精内酯醇酯类化合物50个，天名精内酯酮腙类化合物31个，天名精内酯酮肟酯类化合物37个，α-亚甲基-γ-内酯类化合物64个，其它类型化合物3个。这些化合物的结构均通过1H，13C NMR、HR-MS等手段进行了鉴定；【2】悬滴法、组织法和盆栽试验法测试表明，上述合成化合物均有不同程度的抑菌活性，其中天名精内酯酮腙类衍生物对番茄灰霉病菌和黄瓜炭疽病菌整体表现出较高的抑菌活性，天名精内酯醇酯类衍生物和天名精内酯酮肟酯类活性次之，而天名精内酯酮13-位亚甲基结构改变或者α-亚甲基-γ-内酯环开环会导致活性显著下降；合成化合物中，天名精内酯酮的3-甲基苯甲酰腙、3-甲氧基苯甲酰腙、3-氯苯甲酰腙、4-三氟甲基苯腙和2,3,5,6-四氟苯腙等5个化合物的抑菌活性，较母体化合物天名精内酯酮提高了近10倍，与对照药剂百菌清相当，值得进一步研究；含α-亚甲基-γ-内酯环的系列合成化合物中，部分化合物活性高于天名精内酯酮；【3】初步的构效关系分析表明：①α-亚甲基-γ-内酯环确为该类化合物的主要活性基团；②C-4位的改变对活性有显著影响，尤其是C-4位改造为C=N时活性提高最为显著；③天名精内酯酮腙类化合物中，卤素尤其是氯原子和溴原子以及氰基等不饱和基团的引入，可以明显提高该类化合物的抑菌活性；④天名精内酯醇的酯类衍生物中，引入含N杂环可明显提高抑菌活性，引入N、S等元素也能一定程度的提高衍生物的抑菌活性；其苯甲酸酯类衍生物的抑菌活性随苯环上取代基的供电子能力增加而增强，其脂肪族类衍生物活性与烷烃的位阻和长度有关；⑤对于α-亚甲基-γ-内酯类化合物，γ位芳烃上吸电子取代基的抑菌活性要高于给电子基团；当在β位引入芳香基之后，活性呈现出较大的变化，当芳基上引入给电子基团时，活性有较大的提高，但引入吸电子基团的提高更为明显。上述结果为进一步研究及创制具α-亚甲基-γ-内酯结构的新型杀菌剂奠定了良好的基础。