PA28调控的免疫蛋白酶体降解CDK15蛋白促进乳腺癌细胞侵袭和转移的机制研究

In situ breast carcinoma is not fatal, however, once metastasis, the mortality rate increases dramatically. Currently, effective drugs for metastatic breast cancer are deficient. Therefore, searching for the molecular mechanism of breast cancer metastasis and developing effective therapeutic targets and targeted drugs are important tasks of cancer research. Our data showed that the protein level of CDK15 is significantly down-regulated in breast cancer cells; overexpression of CDK15 greatly represses the migration and invasion of breast cancer cells, while silencing of CDK15 in normal breast cells significantly enhances the ability of migration and invasion. We further found that PA28 regulated immunoproteasome probably degrades CDK15 protein. Knockdown of PSME1/2 or treatment of small inhibitor of immunoproteasome strongly rescues the protein expression of CDK15 and inhibits the breast cancer cell invasion. This project will comprehensively identify the regulatory manner at post-translational level, co-factors, downstream targets and biological functions of CDK15, reveal the underlying molecular mechanism of breast cancer cell invasion and metastasis, which lays groundwork for developing new therapeutic strategies against the deadly metastatic breast cancer.

原位乳腺癌并不致命，而一旦发生转移则致死率急剧增加，目前缺乏有效治疗转移性乳腺癌的药物，因此寻找乳腺癌细胞侵袭转移的分子机制，开发有效治疗靶点和靶向药物是癌症研究的重要任务。我们的研究表明，细胞周期蛋白依赖激酶CDK15的蛋白水平在乳腺癌细胞中显著下降，过表达CDK15可阻断乳腺癌细胞的迁移和侵袭，而在正常乳腺细胞中敲低CDK15基因则增强了细胞的迁移和侵袭潜能。我们进一步发现PA28复合体调控的免疫蛋白酶体可能是导致CDK15蛋白水平下降的原因。敲低编码PA28复合体亚基的PSME1/2基因或者使用免疫蛋白酶体的小分子抑制剂均能恢复CDK15的蛋白水平并阻断乳腺癌细胞的侵袭。我们的研究将全面阐明CDK15蛋白的翻译后水平调控方式、辅助因子、下游底物和生物学功能，揭示全新的调控乳腺癌细胞侵袭、转移的信号通路，为靶向治疗转移性乳腺癌提供新的药物靶点。

PA28α/β激活的免疫蛋白酶体常被报道参与MHC-I类抗原加工，然而它是否介导乳腺癌细胞的侵袭与转移尚不清楚。我们的实验证据表明PA28α/β蛋白正向调控乳腺癌细胞的运动、侵袭和转移。沉默免疫蛋白酶体核心亚基β5i的表达有力的抑制了肿瘤细胞的迁移和侵袭。PA28α/β和β5i的沉默上调了细胞周期蛋白依赖性激酶15（CDK15）的蛋白表达水平。我们的数据进一步表明，CDK15的丢失对乳腺癌细胞的侵袭和转移很重要。总之，这项研究表明靶向抑制PA28α/β是治疗转移性乳腺癌的潜在途径。此外，我们也探索了基底样乳腺癌细胞对BET抑制剂药物抵抗的分子机制及其克服对策，阐明JunD/RSK3信号在药物抵抗中的重要作用，提示了BRD4/EGFR双重抑制策略对于基底样乳腺癌治疗的临床价值。我们还研究了乳腺癌细胞对JAK2抑制剂药物抵抗的分子机制及其克服对策，发现ZSWIM4/VDR信号通路在抵抗JAK2抑制剂杀伤力中的重要作用，提示JAK2/VDR联合抑制方案可用于治疗耐药乳腺癌。我们还研究了IL31/IL31RA信号通路在基底样乳腺癌进展和转移中的作用，揭示IL31/IL31RA信号可作为基底样乳腺癌潜在的治疗靶点。