组蛋白去乙酰化酶HDAC与Wnt/beta-catenin信号通路的相互作用对干细胞向软骨细胞定向分化的调节

将成体骨髓间充质干细胞（BMSCs）定向诱导分化为软骨细胞是软骨组织工程中的热点研究领域，但因BMSCs具有多向分化潜能，诱导其分化成软骨细胞的比例十分有限。HDAC在细胞分化过程中起重要作用，已有证据表明，HDAC与软骨细胞的发育密切相关：将HDAC抑制剂作用于BMSC，可促进其向软骨的定向分化。因而可推测HDAC在软骨细胞的分化中起重要作用，且与此相关研究国际上未见报道。Wnt/β-Catenin通路作为发育中重要的调节信号之一，同样在软骨细胞的分化过程中起重要作用；另有研究表明，该通路与HDAC之间也存在一定的相互作用。本项目拟调查HDAC和Wnt/β-Catenin信号通路的相互关系对骨髓间充质干细胞向软骨定向分化过程的影响和调节，明确其中重要的调节分子和具体的作用机制；这将对进一步认识BMSCs向软骨细胞定向分化的分子基础具有重要的学术意义，并可为组织工程提供指导及理论依据。

在胚胎软骨发育和后天软骨修复过程中，软骨的形成均涉及到骨髓间充质干细胞向软骨细胞的分化，而许多重要因子和信号通路也参与其中。我们的前期的研究发现，在TGF-β1刺激下骨髓间充质干细胞可向软骨分化、促进早期软骨形成，而在这一过程中Wnt /β-catenin信号却受到抑制。进一步的深入探索显示，TGF-β1信号是通过激活组蛋白去乙酰化酶HDAC1，在转录和翻译后的共同调控Wnt /β-catenin信号中关键因子β-catenin的表达和蛋白水平，从而抑制Wnt /β-catenin信号的活性。在转录调控上，HDAC1通过与β-catenin启动子近端序列结合，抑制其转录水平；而在翻译后调控上，HDAC1的去乙酰化功能域通过与β-catenin蛋白的直接结合，诱导β-catenin脱乙酰化，最终导致β-catenin被泛素化降解。本课题研究结果表明，去乙酰化酶HDAC1通过调控经典的Wnt /β-catenin信号通路，在骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化的早期软骨形成过程中发挥着关键的作用，因此可能会成为治疗软骨发育不全及软骨病变的一个重要靶点。