豆类食品摄入及ESR2、EGFR基因多态性在非吸烟女性肺癌发生中交互作用的研究

Soy intake may be associated with lower lung cancer risk, and such a protective effect appeared to be confined to East Asian populations, women, never smokers, and lung adenocarcinoma. In addition, the epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway and estrogen receptor (ESR) signaling pathway may have a synergic effect in lung cancer development and prognosis; moreover, these two signaling pathways may be the primary mediator in the soy-lung cancer association. However, the pertinent mechanisms are only restricted to in vitro and animal in vivo studies and lack of evidence from molecular epidemiological study. We thus use the population-based case-control, case-parental control, and case-only designs to investigate the association of EGFR single nucleotide polymorphisms (SNPs), ESR2 SNPs, dietary soy intake, and their potential interactions with the lung cancer risk among female non-smokers. We believe that the findings of our research will provide guidelines for lung cancer primary prevention, as well as the clues to the biological mechanisms of the putative protective effect of soy consumption and the potential synergic effect of EGFR and ESR signaling pathways in the development of lung cancer.

豆类食品的摄入可预防肺癌的发生，且这种保护作用对亚洲非吸烟女性肺腺癌尤为明显；同时表皮生长因子受体（EGFR）与雌激素受体（ESR）两个重要的信号通路在肺癌的发生与预后中存在联合作用，且它们可能在豆类食品对肺癌保护作用的介导过程中扮演关键角色。但迄今为止，其相应的生物学机制仅局限于动物实验和体外实验，缺乏相应的人群分子流行病学证据。为此本项目首次从人群基因易感性角度出发，采用以人群为基础的病例-对照、病例-亲本对照和无对照病例研究等方法，探讨饮食中豆类食品的摄入、ESR2基因多态性、EGFR基因多态性及其两两之间的交互作用对非吸烟女性肺癌发生的影响，试图为豆类食品对女性肺癌保护作用机制，以及EGFR与ESR两个信号通路在肺癌发生中的潜在联合作用提供人群证据，为女性肺癌的一级预防措施的制定提供依据。本次研究成果对降低女性肺癌风险具有重要的机制学意义和公共卫生学意义。

研究背景.肺癌是全球受累人数最多的恶性肿瘤，严重危害人民的生命和健康。我国男性肺癌发生和死亡呈缓慢下降趋势，而女性肺癌则保持稳定甚至有上升的趋势，因此女性非小细胞肺癌的危害应当引起关注。膳食因素在肿瘤的发生与发展过程中起着重要作用，其中大豆及其制品对肿瘤的影响及机制探讨成为目前研究的热点。但目前豆类食品对肺癌（女性非吸烟性肺癌）的作用及机制研究还较少。.主要的研究内容.首先，本项目探讨了豆类食品摄入及ESR2、EGFR基因多态性在非吸烟女性肺癌发生中交互作用的研究。其次，本项目还提取了豆类食品中的有效成分大豆异黄酮，并合成了大豆苷元及其3种衍生物，还通过体外实验验证了其对肺癌细胞作用的效应。另外，利用LncRNA、mRNA的基因芯片和生物信息学初步探讨大豆苷元在非小细胞肺癌中的效应分子机制。.重要结果、关键数据及科学意义.在本项目的基础上项目组延伸出了2个国家自然基金和1项江西省科技厅项目，为项目组后续系列研究奠定了良好的人群前期基础，并指明了方向。.首先，本项目通过人群流行病学实验实验结果，提示增加豆类食品的摄入可能降低非吸烟女性肺癌发生的风险。这将为通过膳食预防女性非吸烟性肺癌的发生提供理论依据。.其次，项目组提取了大豆异黄酮并合成了大豆苷元的苯磺酸酯前药的3种衍生物，并通过体外细胞也发现大豆苷元在促进肺正常细胞生长的同时，延缓了肺癌细胞的生长，同时研究结果显示大豆苷元对肺癌细胞增殖的抑制作用可能与其能促进肺癌细胞凋亡有关。通过这项工作以期能够找到具有针对肺癌预防保健价值的食品，这将为大豆苷元类保健食品的研发奠定理论基础。.另外，利用LncRNA、mRNA的基因芯片结合生物信息学方法初步探讨了大豆苷元对肺癌细胞的效应分子机制。例如，大豆苷元对肺癌细胞作用后的差异表达基因，及差异表达基因相关的疾病，相关转录因子等。这项工作将为后续研究提供了许多大豆苷元对肺癌细胞起保护作用的机制线索。