利用基因敲除小鼠模型研究CKIP-1与肥胖及代谢病相关性

肥胖及其导致的代谢性疾病是影响健康的全球性重大问题。JNK基因在高脂饮食诱发的肥胖与Ⅱ型糖尿病中起到关键作用，因此对其活性的调控显得尤为重要。而目前国际上还鲜有利用遗传学模型来研究JNK的调控分子参与肥胖及代谢病发生的报道。本室前期建立了CKIP-1基因敲除小鼠模型，发现CKIP-1敲除导致JNK活性异常升高；在高脂饮食诱发的肥胖模型中，CKIP-1敲除小鼠在进食量下降的同时、体重增加显著高于野生型小鼠，瘦素水平也显著升高。从这些表型出发，本研究拟深入研究CKIP-1在肥胖及代谢性疾病发生中的可能功能,从动物整体、细胞、分子等三个水平检测CKIP-1敲除和野生小鼠在高脂诱发肥胖过程中的各项代谢指标、关键激素的分泌及信号转导等事件。项目将阐明CKIP-1偶联JNK通路及瘦素通路串话的新机制，加深对肥胖发生过程中体重增加与能量代谢关系的认识，为肥胖及代谢病的治疗提供新思路。

目前肥胖、糖尿病以及其他代谢性疾病已经成为世界范围内的首要健康威胁，这些疾病与脂肪细胞的发育和功能异常有着非常密切的联系。成脂分化是MSCs多向分化的重要组成部分，这一过程受到复杂而又精密的调控。我们从动物整体、细胞、分子等三个水平的研究发现：.1. ckip-1-/-小鼠MSCs成脂分化能力增强，关键标志物（marker）基因表达水平显著升高，其中C/EBPα尤为明显，而且这种升高早在转录水平已经发生。.2. 首次证明生理状态下CKIP-1可以定位在细胞核中，并与C/EBPα的转录抑制因子——组蛋白去乙酰化酶HDAC1存在相互作用。.3. CKIP-1可以增强HDAC1与C/EBPα启动子区的结合，从而抑制C/EBPα的转录。.4. 在高脂饮食下，ckip-1-/-小鼠体重增长比ckip-1+/+小鼠更为显著， ckip-1-/-小鼠体内主要的脂肪团质量以及瘦素水平也显著高于ckip-1+/+小鼠，并显示出更为严重的脂肪肝表型。.总之，我们的研究结果证实CKIP-1是一个新的MSCs调控分子——CKIP-1可抑制MSCs向成脂细胞分化。