烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应在扭曲型酰胺和生物碱205B、261C全合成中的应用

As an important expansion of Schmidt reaction, allylic azide rearrangement-intramolecular Schmidt reaction is that two isomers of allylic azide mixture can proceed in the Schmidt reaction to selectively afford one C4-vinyl-substituted bicyclic lactam via the energy difference of two intermediates; and then it solved the trouble of Schmidt reaction to synthesize C4-derivatized products. This application is focused on the application of this reaction on the twisted amide and total syntheses of alkaloids 205B and 261C. The first part of this application is to utilize this reaction to prepare novel twisted amides, study the physical and spectral properties of these amides, and find new applications of them in the organic reactions such as nucleophilic displacement, [2,3] and [3,3] rearrangement, Friedel-Crafts reaction, Tsuji-Trost reaction, mainly for industrial application in the pharmaceutics and material fields. The second part of this application is to make full use of amide functionality in the product of allylic azide rearrangement-Schmidt reaction (first alpha-alkylation and reductive alkylation), then make the ring-closure with double bond, finally accomplish the total syntheses of alkaloids 205B, and study the total synthesis of 261C.

作为施密特反应的一个重要拓展，烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应是烯丙基叠氮混合物中的两个异构体来发生施密特反应，利用中间体能量的差异可以选择性的得到一个C4双键取代的二环内酰胺，此反应非常好的解决了施密特反应在合成C4取代产物时存在的缺陷。本项目书主要是研究此反应在扭曲型酰胺和生物碱205B、261C全合成中的应用。第一部分是利用烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应来制备新型的扭曲型酰胺，研究此扭曲型酰胺的物理性质和波谱特征，以及它在有机合成反应中的应用，如亲核取代反应、[2,3]和[3,3]重排反应、付克反应、Tsuji-Trost反应等，为它在医药行业和材料等领域的应用作准备。第二部分是充分利用烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应产物中酰胺的特点，先完成一步邻位烷基化和酰胺的还原烷基化，再和双键发生关环反应，最后完成生物碱205B的全合成，并在此基础上，探索生物碱261C的全合成路线。

酰胺键的反应研究一直是有机化学领域一个研究的热点问题。本项目基于烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应，研究此反应在扭曲型酰胺和生物碱全合成中的应用。在非环状扭曲型酰胺领域，主要利用扭曲型酰胺基态的空间扭曲扰乱了酰胺键共振的这一特性来作为设计该反应的依据，进行了傅克酰基化反应、酸酐生成反应、转酰胺化反应等反应的研究。在桥联扭曲型酰胺方面，利用烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应合成了新型的[4.3.1]和[4.2.1]扭曲型酰胺，对他们的化学性质进行了研究，如酯化反应、付克酰基化、硼烷还原反应、钠硼氢还原反应、氢化反应、氢硅化反应、氢硼化反应、烯烃化反应。并发现对扭曲型酰胺制备的原料烯丙基叠氮混合物可以进行选择性的氢硅化反应。在生物碱205B的全合成中，从胡薄荷酮出发，经过6步反应得到所需的烯丙基叠氮，经过烯丙基叠氮重排-分子内施密特反应，得到关键中间体，随后的还原烯丙基化反应还需要进一步优化。利用吡啶溴鎓盐，在碱性条件下可以去质子化形成吡啶叶立德，从而与亲偶极体发生双[3+2]环加成反应，完成了生物碱261C骨架的合成。在生物碱Fawecettimine的合成中，通过六步反应完成关键中间体(R)-3-甲基己-5-炔酸的合成。在用RCM反应合成6-氮杂环壬烯的过程中，发现有大量二聚体产物的生成，并对此进行了详细的研究。主要发现了在α, m, ω-三烯的RCM反应中，通过降低温度，二次复分解被抑制，因此实现了E-RCM反应的动力学控制。在关环反应中，18元环及以上主要是α，ω-产物，14元环及以下主要是α，m-/m，ω-产物；对于15, 16和17元环，不同的E/Z选择性RCM反应具有不同的特性。本项目的实施加深了对酰胺键反应的理解，为它在有机化学、药物化学和材料等领域的应用提供了一定的理论基础。