黄酮类化合物抑制UGT1A1活性的构效关系及其机理研究

Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) is responsible for the metabolism and elimination of the endobiotics toxic metabolite bilirubin and many xenobiotics. Its inhibition may result in adverse drug-drug interactions and many diseases, such as hyperbilirubinemia, hepatotoxicity and neurotoxicity. Flavonoids have been developed into drugs, cosmetics and health food due to their various pharmacological activities, and may cause safety problems via the inhibition of UGT1A1. Based on our previous work, this project will systematically investigate the inhibitory effects of flavonoids against UGT1A1 by constructing a compound library of flavonoids and explore the structure differences of inhibition effects by using qualitative and quantitative methods. In addition, computational and molecular tools will be employed to discover the significant structure feature of flavonoids as well as the binding sites of UGT1A1 and its key amino acid. Finally, the structure-UGT1A1 inhibition effect relationships and the mechanisms of different inhibition behaviors will be revealed from both small molecule and macromolecule approaches.The project will not only provide guidance and foundation for the safe use and reasonable modification of flavonoids, but also for the improvement of the relationships between ligand and UGT1A1.

UGT1A1肩负着清除内源性毒物胆红素和多种外源性底物代谢的重任，其活性的抑制可引发不良药药相互作用及多种临床疾病如高胆红素血症、肝毒性和神经毒性。黄酮类化合物药理活性广泛，是多种药品、化妆品和保健食品的主要成分，但其可通过抑制UGT1A1活性引发安全隐患。本项目拟构建结构多样性的黄酮类化合物库，系统开展其对UGT1A1的抑制作用研究，着重从定性和定量两方面剖析黄酮类化合物结构差异对UGT1A1抑制作用的影响。借助计算和分子手段从三维构象上揭示黄酮类化合物差异性抑制的关键结构特征，以及该类化合物与UGT1A1的结合位点及关键氨基酸等信息。最终，从小分子和大分子双层面剖析结构-UGT1A1抑制作用的构效关系及影响黄酮类化合物对UGT1A1抑制作用的关键因素与机制。本项目有望为黄酮类化合物合理使用和该类药物合理设计、完善UGT1A1与配体相互作用规律等研究提供科学指导和研究基础。

黄酮类化合物是一类多酚类物质，因其广泛的分布及多样的生物活性成为药物研发的热点领域。该类物质通过与多种功能蛋白相互作用，发挥其药理活性的同时也会影响其疗效和安全性。很多黄酮类化合物对UGT1A1活性表现出显著的抑制作用，UGT1A1活性的抑制与肝毒性和神经毒性等多种疾病的发生密切相关。因此，揭示黄酮类化合物结构-UGT1A1抑制活性关系及抑制机制对黄酮类化合物的合理使用及此类药物的合理设计，及UGT1A1与配体相互作用规律研究具有重要意义。在国家自然科学基金青年项目81703606的支持下，我们结合前期工作基础，构建了百余种黄酮类化合物库，系统开展了上述黄酮类化合物对人肝微粒体和重组UGT1A1酶活性抑制行为研究。通过分析黄酮类化合物母核、取代基团、取代模式及数目等对UGT1A1活性抑制能力的影响，构建了黄酮类化合物结构-UGT1A1抑制作用之间的关系。发现B环上引入甲氧基、C环C-3 位上的羟基、C-7位羟基、∆2（3）双键等均能增加UGT1A1抑制活性；B环引入有羟基、C-8位羟基引入亲水基团、糖苷化等能降低UGT1A1抑制活性。同时开展了UGT1A1强效抑制剂抑制动力学行为的研究及配体结合位点的归属以及黄酮类化合物-UGT1A1相互作用的分子机制研究。借助同源模建、分子对接技术等计算手段开展模式化合物与UGT1A1代谢酶的相互作用研究，揭示了影响黄酮类化合物差异抑制的潜在关键结构特征及UGT1A1关键结合位点和关键氨基酸残基。上述工作的开展不仅为黄酮类化合物的合理利用和此类药物的合理设计提供了强有力的理论依据，还为UGT1A1的生物学功能研究及其与配体相互作用规律的研究提供科学指导。截止2021年1月，在该项目的资助下，我们共发表各类论文13篇（均已标注本项目基金号，含近期已接收论文SCI 1篇），其中SCI收录论文9篇（含IF>5的高水平研究论文5篇）。培养本科生5人，硕士研究生1人。此外，相关成果还新增省部级课题1项。