三氟甲基化含氮杂环类配合物对DNA的热力学响应机理研究

It is inevitable requirement to construct DNA targeted drugs by functional designing the structure of complexes. While the exploration of thermodynamic mechanism is the physical chemistry basis of targeted drugs designing. In this project, the N-heterocyclic active centers will be modified by trifluoromethyl and the optimal conformation and coordination modes of the ligands will be analyzed by quantitative calculation. The novel functional complexes will be hybrid assembly with transition metal ions. The action mechanism and spectra of complexes with DNA complexes will be studied based on biological microcalorimetric method. The thermodynamic parameters, such as rate constant k, tactivation Ea, equilibrium constant K, enthalpy change ΔH, entropy change ΔS, the gibbs free energy change ΔG can be determined by choosing suitable dynamics models to provide thermodynamic basis for the research. Combined with single crystal diffraction, the attack sites of DNA and other important information, structure-activity relationship and role mechanism of DNA will be explored at the structure and thermal chemical levels. As the effective complementary of spectral and electrochemical method, the thermodynamics research will establish new effect evaluation system of DNA which will provide new ideas and methods in targeted drugs designing and mechanism clarifying.

对配合物合理地功能化改造是构建DNA靶向药物的必然要求，通过热力学实现作用机理的探索是设计靶向药物的物理化学基础。项目拟从分子设计出发，利用导向连接性很强的三氟甲基对多种含氮杂环活性中心进行修饰，通过量化计算分析其可能的构象和配位模式，进而与过渡金属离子有效杂化组装，构建新型功能配合物；基于生物微量热法研究配合物对DNA的作用机制，分析二者作用的热谱图，并选择合适的动力学模型，确定其作用的速率常数k、激活能Ea、平衡常数K、焓变ΔH、熵变ΔS、吉布斯自由能变ΔG等参数，为配合物作用方式研究提供热力学依据；结合单晶衍射等手段获得靶向配合物分子对DNA的结合进攻位点等重要信息，从结构和热化学的角度揭示此类配合物对DNA作用的构效关系和机理，系统的热力学研究将建立新的DNA作用评价体系，并与光谱法、电化学法等形成有效互补，为合理设计靶向药物、阐明作用机理提供新思路与新方法。

合理地设计功能配合物并通过热力学实现作用机理的探索是构建DNA靶向药物的必然要求。本项目设计筛选出5-三氟甲基（吡啶）-2-甲酸（Htpc）、4-三氟甲基烟酸（Htfc）和2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸（Htsc）等配体。基于密度泛函理论（DFT），选择M06-2X/6-311+G(d，p)基组对配体Htpc、Htfc及Htsc进行了量化计算。分析计算了各种配体的前线分子轨道能量的差值（ΔE），电离势（I），电子亲和能（A），化学硬度（η），柔软度（S）等参数，为配合物定向构筑提供了依据。通过溶液挥发法、扩散法和水热法与多种过渡金属离子（M=Co2+、Cu2+、Zn2+、Cd2+、Mn2+、Ni2+、Ag+）及稀土金属离子(La3+、Sm3+、Eu3+、Tb3+、Dy3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+)反应，构筑出21种未见文献报道的配合物。采用红外光谱、热重和元素分析等方法进行了表征，通过X-射线单晶衍射法确定了所构筑配合物的晶体结构。. 通过荧光光谱法、紫外光谱法研究了配体Htpc，Htfc和Htsc三种配体以及21种配合物和BSA及DNA间的键合活性。随着ct-DNA或BSA浓度的不断增大，所测化合物的紫外吸收光谱均发生了不同程度的减色效应和红移现象，初步推断出所测化合物与ct-DNA（BSA）是通过嵌插模式相结合；而荧光光谱表明，随着被测化合物不断加入体系，该体系的荧光强度逐步减弱，进一步证明了被测化合物与ct-DNA（BSA）是通过嵌插模式相结合。结合常数的计算结果可知，配体与ct-DNA（BSA）的结合能力也弱于其相应的配合物。热力学研究表明配合物与ct-DNA（BSA）作用时都是自发过程(ΔG＜0)，作用过程的ΔS和ΔH均小于0，证明它们与ct-DNA（BSA）之间是氢键和范德华力起主导作用。构效关系研究表明配位模式为N-O螯合模式的配合物会增强结构的共平面性和刚性，加之三氟甲基基团优异的亲脂性，三氟甲基杂环配合物展现出与ct-DNA（BSA）更强的键合能力。项目为三氟甲基杂环类配合物的设计、构筑、热力学性能研究及应用奠定了基础。