心理应激引发抑郁的多巴胺系统miRNA调节机制

抑郁症系复杂遗传病，环境与基因交互作用对该病发生的影响受到高度关注。环境中的心理应激作为抑郁的重要诱发因素，认为其可能通过影响单胺递质系统的代谢来参与抑郁的 发生过程。有研究推测，约30%经现有抗抑郁药治疗效果不佳的所谓难治性患者可能属于"多巴胺功能失调"亚型。本研究以多巴胺系统相关基因为切入点，建立抑郁症的两个经典动物模型来考察大鼠情绪行为和多巴胺系统基因的相关性。同时用miRNA芯片技术结合生物信息学方法，筛选出可能与调控多巴胺系统基因表达相关的miRNAs。再采用细胞生物学及分子生物学的方法从活体水平及细胞水平验证miRNA和多巴胺系统相关基因的相互作用。探索miRNA在多巴胺系统中的调控作用，研究心理应激引发抑郁的miRNA机制。期望在应激引发抑郁的机制研究方面有所突破，为应激相关疾病的防治提供理论基础。

环境中各种慢性心理应激与基因交互作用影响抑郁症的发生，但具体的神经生物学机制尚不清楚。现有研究及我们的前期研究结果提示，心理应激作为抑郁的重要诱发因素可能是通过影响单胺类神经递质系统的代谢来参与抑郁症的发生过程。本研究以SD大鼠为研究对象，采用母爱剥夺应激、慢性不可预知性应激以及双重应激的范式（多种应激范式）对大鼠进行应激处理，观察其成年后的行为特征，并检测大鼠各多巴胺系统相关脑区内多巴胺系统相关基因及相应的miRNA的表达水平，试图探讨心理应激引发抑郁的多巴胺系统miRNA调控机制。结果发现：（1）三种心理应激均可诱发个体成年后产生抑郁样行为，但生命早期应激是个体成年后的应激抑郁易感因素，即经历过早年不良应激的个体在成年后遭遇应激时更易表现出抑郁；（2）不同的心理应激诱发了不同的抑郁表型，生命早期应激可能更多地诱发以快感缺失为主要行为表现特征的抑郁表型，而成年期应激更多地诱发以行为绝望为主要表现的抑郁表型；（3）应激抑郁易感受多个多巴胺脑区miRNA的调控：伏隔核内miR-504及纹状体内miR-9、Par-4通过调节DRD2的表达来调控抑郁的易感性；（4）抑郁样行为与多巴胺能神经通路异常有关，且不同的抑郁表型涉及到不同的多巴胺能神经通路，且受不同的miRNA调控。这些结果提示，抑郁表型（症状特征）的病因、发病机制之间存在着相对应的关系，为抑郁症的诊断分型、预防和治疗提供了新的方向，尤其是为临床上所见的难治性抑郁的神经生物学机制研究及防治提供了新的实验依据。