ERAP1独特型和HLA-C相互作用及其在寻常型银屑病中的作用研究

Psoriasis is a common chronic inflammatory diseases affected skin and joint. Both genetics and immune play important roles in the pathogenesis of psoriasis. The association of HLA-C and aminopeptidase endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) with psoriasis has been reported in our and other previous studies, which indicated that the antigen presentation might be a critical role in the pathogenesis of psoriasis. ERAP1 is essential for trimming peptides before they are presented to T cells by major histocompatibility complex (MHC) class I molecules. Allotypic variation of ERAP1 could affect its trimming function, which might change the ability of antigen presentation and be linked with many HLA related diseases. However, it is still not clear that how variants of ERAP1 could affect the structure and function of ERAP1 and antigen presentation, and how the interaction of ERAP1 and HLA-C could affect the pathogenesis of psoriasis in the genetics and function. ERAP1 allotypes, genetic variants of ERAP1 and HLA-C and gene expression will be studied in this project. The interaction of ERAP1 and HLA-C and impact on psoriasis vulgaris will be investigated. These studies will lay a foundation for exploring the susceptibility, pathogenesis, clinical diagnosis, risk prediction and treatment for psoriasis. Furthermore, they will provide new idea for other HLA related diseases.

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病。遗传和免疫在银屑病的发病中有非常重要的作用。前期研究发现HLA-C和参与抗原肽剪切的ERAP1基因与银屑病关系密切，提示抗原呈递在银屑病的发生中有重要作用。ERAP1独特型对其剪切功能和HLA抗原呈递能力有明显影响，参与多种HLA相关疾病的发病机制，二者相互作用可能在HLA相关疾病的发病中有重要作用。但ERAP1基因变异如何影响其蛋白结构和功能及HLA抗原呈递功能？二者在遗传学、功能学方面如何影响银屑病的发生、发展？目前仍不清楚。本项目以寻常型银屑病为对象，结合遗传学、分子生物学、免疫学、细胞生物学多层面研究方法，拟对ERAP1独特型、ERAP1和HLA-C基因变异及基因表达开展研究，分析和阐明二者相互作用以及对寻常型银屑病的影响。这些研究将对探索银屑病的发病机制有重要价值，而且对发现易感人群、指导治疗也有重大意义，也为其他HLA相关疾病的研究提供思路。

银屑病是一种临床常见的以红斑鳞屑为基本表现的慢性炎症性疾病。银屑病的发病机制尚不清楚，可能和遗传、免疫以及各种环境因素共同作用有关。前期研究显示ERAP1基因与银屑病具有相关性。代谢综合征及其包含疾病与银屑病在流行病学、遗传学、功能学均有着密切的联系。4年中，在国家自然科学基金资助下，项目组围绕银屑病、皮肤病遗传学完成了以下几个方面的研究，并培养毕业硕士研究生3名。.①寻常型银屑病（PsV）患者511例、泛发型脓疱型银屑病（GPP）患者82例为病例组，正常对照 543例的临床化验指标分析中发现，发现寻常型银屑病患者的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCH)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平降低，高血压、高血糖发生比例高于对照组。GPP组HDL水平和TCH水平均低于正常对照。证实了银屑病与代谢综合征及其相关疾病确实具有显著相关性，为疾病防治提供理论基础。.②通过两阶段的研究发现ERAP1基因中12个遗传变异与寻常型银屑病相关。以HLA⁃C*06:02、发病年龄、家族史进行分层分析发现有着不同的相关遗传变异。并且免疫组化方法发现HLA-C、ERAP1和CD1a在银屑病皮损中的表达均高于正常皮肤组织。.③选择18个代谢综合征及其包含疾病相关的遗传变异，分别在汉族样本和蒙古族样本中进行相关分析发现：代谢综合征相关的遗传变异与银屑病具有相关性，更加证实了二种疾病间存在密切的联系。.④在GPP遗传学研究中，发现位于4个基因（区域）上的7个遗传变异与GPP、PsV均具有相关性，并且根据是否伴发寻常型银屑病的GPP，HLA⁃C*06:02阳性分层分析发现相关的遗传变异具有差异，提示PsV与GPP的发病机制有着共同的机制但也有差异。.⑤选择68例汉族SJS/TEN患者对HLA⁃B*5801、HLA⁃B*1502、HLA⁃A*3101三个药疹相关的等位基因分析，对SJS/TEN相关的遗传变异的携带情况进行了报告，对此类药物的临床应用有一定帮助。.