线粒体转录终止因子4促进乳腺癌发生的作用机制研究

Mitochondrial oxidative phosphorylation and energy metabolism have been closely associated with cancer cell proliferation and differentiation. Our previous studies have demonstrated that human mitochondrial transcription termination factor 4 (MTERF4) is a mitochondrial DNA binding protein. It is a crucial gene for cell survival and cell growth .MTERF4 have high expression level in breast cancer. Bioinformatics and clinical samples analysis suggest MTERF4 high expression is associated with the occurrence and poor prognosis of breast cancer. However, the specific mechanism is still not clear. In the present study, we are going to use three kinds of breast cancer cell lines, as experiment material to exploit the effects of MTERF4 protein on mitochondrial gene expression and oxidative phosphorylation activity, and further we will try to reveal the effects of MTERF4 on cell cycle, apoptosis, proliferation, invasion and migration ability. At the same time we will research the relationship between MTERF4 expression and the incidence of breast cancer, the development, the malignant degree and prognosis. Our study will help to reveal the relationship between mitochondrial gene expression, oxidative phosphorylation and malignant biological behavior, and broaden our insight into the research on aberrant energy metabolism in cancer cells as well.

线粒体氧化磷酸化及能量代谢异常与肿瘤细胞的增殖分化关系密切。研究小组已有的研究发现人线粒体转录终止因子4(MTERF4)是一个线粒体DNA结合蛋白，是维持肿瘤细胞正常生长的重要因子。前期的研究发现MTERF4在乳腺癌细胞中高表达，生物信息学分析和临床样本分析也提示MTERF4高表达与乳腺癌的发生和不良预后有关，但其具体的作用机制仍不明确。本项目以乳腺癌细胞为研究材料，旨在阐明MTERF4蛋白对乳腺癌细胞线粒体基因表达及氧化磷酸化活性的影响, 揭示MTERF4调控线粒体功能对乳腺癌细胞恶性生物学行为的影响及其分子机制。同时通过临床乳腺癌肿瘤样本分析明确MTERF4的表达与乳腺癌的发生、发展、恶性程度及其预后的关系。本项目研究有助于进一步揭示线粒体基因表达及氧化磷酸化活性与肿瘤细胞恶性生物学行为的关系，为细胞能量代谢异常与肿瘤发生发展的研究提供新的视角。

线粒体基因转录调控与细胞的增殖分化关系密切。人线粒体转录终止因子4(MTERF4)作为一个线粒体DNA结合蛋白，是线粒体转录终止因子家族的成员之一，在维持细胞正常生长中有重要作用，但其在肿瘤发生发展中的作用尚不明确。本项目研究MTERF4在乳腺癌发生发展中的作用，揭示MTERF4促进乳腺癌增殖的机制。项目于2018年1月立项，经过4年的努力，现已完成项目计划所规定的全部研究内容，主要完成了以下的研究工作：1. 构建MTERF4细胞模型，通过细胞行为学和动物模型实验发现MTERF4的过表达促进乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭及裸鼠成瘤的恶性生物学表型；2. 基因表达和线粒体活性检测发现MTERF4能促进乳腺癌细胞线粒体编码蛋白的表达，促进线粒体氧化磷酸化活性增加（呼吸链复合物活性的增加、细胞ATP水平和线粒体膜电位增加）；3.分子机制研究显示MTERF4可能通过ATP信号激活MAPK/ERK通路的蛋白表达，进而促进细胞增殖基因的表达，促进乳腺癌细胞的增殖；4.乳腺癌临床样本的免疫组化和免疫印迹分析发现MTERF4在乳腺癌组织中高表达，且表达水平与肿瘤的分期和浸润程度有关，有望作为乳腺癌临床诊断和预后的一个指标。本项目研究明确MTERF4的表达与乳腺癌的发生、发展、恶性程度及其预后的关系，对深入理解线粒体基因表达、线粒体活性调控与肿瘤增殖的分子机制研究奠定基础。项目执行期间获云南省自然科学三等奖1项，发表研究论文14篇，其中7篇SCI，7篇中文核心期刊，培养硕士研究生7名。