n-3 多不饱和脂肪酸对调节性T细胞的免疫调控及对免疫介导的肝损伤的影响

免疫介导的肝损伤尤其是人类的自身免疫性肝炎中，调节性T细胞（Tregs）数量和功能缺陷导致的免疫耐受平衡破坏是重要发病机制之一。近年的研究显示n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）具有显著的抗炎免疫调节作用，在我们前期研究中发现n-3 PUFA 可显著增加体内Tregs。因此本研究首次提出富含n-3 PUFA的饮食可能通过诱导增加体内Tregs，增强免疫调节功能，从而对免疫介导的肝损伤具有保护作用。为此，我们将从体内外多个环节来探索和验证n-3 PUFA对Tregs数量、表型特征和功能的影响，n-3 PUFA在体内外对Tregs调控的细胞和分子机制，并进一步探索n-3 PUFA对T细胞介导的肝损伤的影响及与Tregs的相关性。通过上述研究拓展n-3 PUFA抗炎和免疫调节的理论机制，并将为Tregs缺失或功能缺陷相关性疾病的临床治疗提供新的治疗策略。

背景：n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）具有显著的抗炎免疫调节作用。调节性T细胞（Tregs）数量和功能的缺陷是免疫介导的肝损伤的重要发病机制之一。然而，饮食中n-3 PUFA对Tregs的影响及其在免疫介导的肝损伤中的作用目前尚不清楚。目的：本研究拟探索n-3 PUFA 和Tregs的关系及其在免疫介导的肝损伤中的调节作用。方法：建立富含n-3 PUFA饮食的小鼠模型，测定小鼠肝脏Tregs的数量和表型。通过体外细胞培养研究二十二碳六烯酸（DHA）对Tregs的扩增和活化的影响。建立刀豆蛋白A（Con A）诱导的肝炎模型，研究富含n-3 PUFA的饮食对免疫介导的肝损伤的影响及机制。结果：（1）长期喂饲小鼠富含n-3 PUFA的饮食显著增加肝脏CD4+CD25+Foxp3+ Tregs比例（P<0.05），并且Tregs细胞表面与抑制功能相关的表型分子表达增加，而小鼠脾脏Tregs的比例无显著变化。（2）体内扩增实验发现富含n-3 PUFA的饮食能显著增加肝脏Tregs的增殖（P<0.05）。并且富含n-3 PUFA的饮食上调小鼠肝脏PPAR-γ，TGF-β和白介素-10（IL-10）的表达，与n-3 PUFA饮食介导的Treg扩增有关。（3）体外细胞实验发现DHA能诱导nTreg增殖，扩增效应呈剂量依赖性，但不增加诱导性Treg（iTreg）的产生。（4）富含n-3 PUFA的饮食能显著减轻Con A诱导的肝损伤,与n-3 PUFA饮食增加小鼠肝脏Tregs、PPAR-γ表达上调以及促炎因子(IL-6, IL-1β, IFN-γ and TNF-α)表达减少有关。结论：富含n-3 PUFA的饮食可能通过上调PPAR-γ和TGF-β表达促进肝脏Tregs的增殖，从而在Con A介导的肝损伤中发挥保护性作用。这一发现不仅拓展了n-3 PUFA抗炎和免疫调节的理论机制，也将为炎症和免疫介导的疾病的治疗提供基于饮食干预的新的治疗模式。