晚期糖基化终末产物受体基因与阿尔茨海默病易感性分析及其机制研究

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）与其配体（如Aβ）结合后通过多条信号传导通路参与阿尔茨海默病（AD）的病理过程。本研究是在我们首次发现RAGE-配体结合区 p.82G>S多态影响AD易感性的基础上，深入研究RAGE基因遗传变异影响AD易感性的机制。具体内容包括：（1）寻找新的RAGE多态位点并进行单体型分析，研究RAGE基因单体型与AD易感性以及与血清炎症因子和可溶性RAGE（sRAGE）表达水平的关系；（2）对RAGE基因p.82G>S多态进行功能分析，比较82G和82S型RAGE受体分子的配体结合能力、Aβ刺激后的二聚体化效率差异、下游信号传导能力差异以及受控膜内蛋白水解速率的差异；我们的结果将为阐明RAGE基因多态与AD易感性的关系提供强有力的分子遗传学及功能学依据。

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）与其配体（如Aβ）结合后通过多条信号传导通路参与阿尔茨海默病（AD）的病理过程。本研究是在我们首次发现RAGE-配体结合区 p.82G>S 多态影响AD 易感性的基础上，深入研究RAGE 基因遗传变异影响AD 易感性的机制。我们的研究结果发现：（1）通过对RAGE 多态位点(−429 T/C, −374 T/A, G82S)进行单体型分析，我们发现T/A/A 和 T/A/G 基因单体型与AD 易感性密切相关；（2）我们发现RAGE基因 3’UTR 区的SNP可以影响miRNA的结合以及miRNA对sRAGE的调控，最终导致sRAGE的表达水平显著下降；（3）通过对RAGE 基因p.82G>S 变异进行功能分析，我们发现82S 型RAGE受体分子表现出更强的配体结合能力和更快的二聚体化效率；（4）通过使用基因芯片和miRNA芯片过表达RAGE的SH-SY5Y细胞进行表达谱检测，我们发现了大量的差异表达基因和小RNA分子，我们正在对这部分结果进行生物信息学分析。我们的结果将为阐明RAGE 基因多态与AD 易感性的关系提供强有力的分子遗传学及功能学依据。