Fli-1激动剂抑制前列腺癌细胞生长、转移与侵袭的分子机制

Fli-1 gene, as the transformation-specific transcription factor of E26 family, involves in regulating the expression of key genes in the multiple physiological process including cell growth, differentiation and apoptosis. Previous study found that the Fli-1 may be as a tumor suppressor gene in the development of prostate cancer its inducing expression can inhibit the development of prostate cancer. There were five Fli-1 agonists was obtained from the natural products using established screening strategy of the promoter, however, it is not sure that its promotion for the expression of Fli-1 whether can effectively restrain the development of prostate cancer in vivo and its molecular mechanism remains unclear. This project intends to establish the cancer cell and animal models of overexpression and slight-expression of Fli-1 agonists, to investigate the efficacy of controlling the development of prostate cancer using Fli-1 agonists. Based on the FLi-1 target genes, the related factors of cancer development, WNT, PI3K-Akt, VEGF signaling pathways and transcriptomics technology, we assayed the differential genes in the treated cells with Fli-1 agonists, analyze the regulation network pathways, clarify the molecular mechanism for affecting the development of prostate cancer using Fli-1 agonists, which will lay the foundation and provide a new method for developing the drug of prostate cancer that targeted Fli-1.

Fli-1基因是E26家族转化特异性转录因子，参与调控细胞增殖、分化以及凋亡在内的多种生理过程的关键基因的表达。前期研究发现在恶性病变程度越高的前列腺癌组织中Fli-1表达越低，表明Fli-1在前列腺癌发展过程中可能是一种抑癌基因，其诱导表达可抑制前列腺癌发展；利用建立的启动子筛选策略，获得了5个天然产物来源的Fli-1激动剂，但不确定化学诱导Fli-1表达可否在体内有效抑制前列腺癌发展及其作用的分子机制仍不清楚。本项目拟构建Fli-1过表达及弱表达的癌细胞及动物模型，研究确定利用Fli-1激活剂调控前列腺癌发展的有效性；基于Fli-1靶基因，癌症发展相关因子，WNT、PI3K-Akt、VEGF信号通路及转录组学技术研究Fli-1激动剂处理细胞中的差异基因，解析其调控网络途径，阐明Fli-1激活剂影响前列腺癌发展的分子机制，为研发靶向调控Fli-1的抗前列腺癌药物奠定基础和新方法。

Fli-1基因是E26家族转化特异性转录因子，参与调控细胞增殖、分化以及凋亡在内的多种生理过程的关键基因的表达。前期研究发现在恶性病变程度越高的前列腺癌组织中Fli-1表达越低，表明Fli-1在前列腺癌发展过程中可能是一种抑癌基因，其诱导表达可抑制前列腺癌发展；利用建立的启动子筛选策略，获得了数个天然产物来源的Fli-1激动剂，但不确定化学诱导Fli-1表达可否在体内有效抑制前列腺癌发展及其作用的分子机制仍不清楚。本项目成功构建了Fli-1异常表达的前列腺癌细胞模型，确定了Fli-1过表达可显著抑制前列腺癌细胞生长与转移；通过启动子活性筛选策略，确定了查尔酮衍生物C10、WZH-358，丹参酮衍生物TC7和TB1可增强前列腺癌细胞中Fli-1的启动子活性，显著上调Fli-1基因的表达，是新型的Fli-1激动剂。运用建立的细胞模型和前列腺癌小鼠模型在体内外研究证实了4个Fli-1激动剂可有效抑制前列腺癌细胞增殖、转移与侵袭；在细胞分子水平研究解析了4个Fli-1激动剂在前列腺癌细胞中的结合靶点，并研究了激动剂对Fli-1参与细胞凋亡的靶基因 Rb、MDM2、bcl-2，参与细胞分化的靶基因Rb、Gata-1，参与细胞增殖的靶基因SHIP-1、PI3-K/Ras及癌细胞转移与侵袭相关因子VEGF、ICAM-1、IL-8、TGF-β2、MMP-9、MMP-1 等基因的调控作用，利用多基因组学测序技术研究确定了Fli-1激动剂可显著调控PI3K-Akt、PKCδ/JNK、MAPK、ERK1、p53和p38信号通路，阐明了Fli-1激动剂调控前列腺癌发生与发展的分子机制研究。通过本项目研究，确定了Fli-1过表达看有效抑制前列腺癌细胞增殖及体内成瘤与转移，Fli-1激动剂调控前列腺癌发展的有效性，阐明Fli-1激动剂对前列腺癌细胞发展的分子机制；建立可用于筛选Fli-1激动剂的前列腺癌的细胞模型1套及在体内能评价Fli-1激动剂对癌细胞在体内侵袭的小鼠模型；发表学术论文9篇，其中SCI论文7篇、中文核心期刊论文2篇；申请专利2项，其中授权1项。本研究的结果为研发靶向调控Fli-1的抗前列腺癌药物奠定基础和新方法。