宫颈癌及其前期病变中HPV16整合与调控区表观遗传学的相关性研究

HPV16 is the most common high-risk genotype in the cervical cancer. Recent research showed that the expression of HPV 16 E6 and E7 induced instability of chromosomes, and this subsequently favors integration of HR-HPV genomes into cellular chromosomes. The integration of HPV resulted deregulation expression of these oncogenes, which induced the progression of cervical neoplasia. Before integration, what changes of HPV favors the instability of chromosomes? After integration, what changes of HPV favors the progression of cervical neoplasia? It is verified that the expression of E6 and E7 are regulated by long control region, and the long control region is regulated by epigenetic. Weather these change of epigenetic promotes the integraion of HPV 16 and induces progression of cervical neoplasia? There is no report on the aspect. Our research plan to detect the presences of HPV status and the epigenetic of long control region, and analyze the function of epigenetic changes in the integration of HPV16 and in the progression of cervical progression.

HPV16是最常见的宫颈癌HPV基因型。目前研究认为HPV16癌基因E6、E7的表达使宿主细胞染色质不稳定导致HPV基因整合入宿主基因组中。HPV基因的整合进一步导致癌基因的失控性表达，导致宫颈瘤变的进展，最终发展到宫颈癌。那么，在HPV整合前HPV发生了什么样的变化导致其所表达的癌基因易使细胞染色质不稳定？在HPV整合后，HPV又发生了什么样了变化使宫颈易于发生瘤变呢？已知HPV癌基因E6E7的表达受到其上游调控区的调节，而上游调控区上必然存在着表观遗传学上的调节。那么这些表观遗传学的改变是否推动了HPV16的整合环节并进一步推动了宫颈瘤变的进展呢?关于这方面的问题国内外未见文献报道研究。本研究拟根据宫颈癌及其前期病变临床标本中HPV16病毒存在状态和其调控区表观遗传学上的研究，分析宫颈癌及其前期病变过程中HPV16调控区表观遗传学改变在HPV整合及宫颈瘤变进展过程中的意义。

HPV16是最常见的宫颈癌HPV基因型。以往研究认为HPV16癌基因E6、E7的表达使宿主细胞染色质不稳定导致HPV基因整合入宿主基因组中。HPV基因的整合进一步导致癌基因的失控性表达，导致宫颈瘤变的进展，最终发展到宫颈癌。本研究通过HPV16病毒基因的检测获得了HPV16整合状态的实际数据。深入分析了HPV16病毒表观遗传DNA甲基化状态、癌基因的表达情况、病毒的拷贝情况与病毒整合状态之间的相关性，探索了HPV16整合与调控区表观遗传学的相关性，同时探索了HPV16病毒不同物理状态导致宫颈癌的不同的致癌机制。本研究发现大部分宫颈癌中存在整合的HPV16，提示HPV16整合在宫颈癌变过程中的作用。而研究也发现完全游离的HPV16病毒也可导致宫颈癌的发生，其机制可能与病毒的大量复制导致癌基因的大量表达相关。我们的研究也发现DNA甲基化表观遗传学改变是HPV16病毒整合过程中宿主防御机制的体现，而并非导致病毒整合从而导致宫颈癌的原因。我们的研究进一步丰富了宫颈癌的病因学理论，并为宫颈癌的致癌机制提供新的证据支持。