HERC2P2调控DNA损伤修复及胶质瘤TMZ化疗增敏：ceRNA作用的新机制

The abnormal of RNA interaction plays an important role in the progress of tumor, while competitive endogenous RNA (ceRNA) is the hotspot of research. In recent study, we find out that long non-coding RNA (lncRNA) HERC2P2 is positively correlated with the survival rate of glioma patients, which means that HERC2P2 is a tumor supressor. Thus, we hypothesize that HERC2P2 regulates DNA double strand breaking repair and enhances chemosensitivity of TMZ on GBM in a ceRNA mechanism. In particular, HERC2P2 may act as a ceRNA, effectively becoming a sink for miR-590-3p, thereby modulating the derepression of L3MBTL1 and imposing an additional level of post-transcriptional regulation. Based on the hypothesis, we intend to investigate ceRNA regulation of HERC2P2 /L3MBTL1 by IP, CHIP and luciferase report assays. Next we will overexpress HERC2P2 in GBM cells and examine the sensitivity of GBM cells to TMZ. What's more, we'll investigate the inhibition efforts of overexpression HERC2P2 or knock down miR-590-3p on GBM growth in mice. In conclusion, our group will identify lncRNA HERC2P2 as a glioma inhibitor for the first time, revealing new resistance mechanism to TMZ, and providing more potential approaches to GBM treatment.

RNA调控网络的异常在肿瘤的发展中起到重要作用，由miRNA介导的，lncRNA和mRNA之间的竞争性内源RNA(ceRNA)的调控作用，则是近期的研究热点。课题组前期对国人胶质瘤ceRNA的研究发现，长链非编码RNA(lncRNA)HERC2P2处于核心地位，并与病人生存率正相关。据此，我们提出科学假说，HERC2P2调控DNA损伤修复是胶质瘤TMZ化疗增敏的新机制。我们拟用RNA免疫共沉淀、荧光素酶技术等实验检测ceRNA桥梁基因miR-590-3p介导HERC2P2与L3MBTL1的相互调控；在胶质瘤细胞系中恢复HERC2P2的表达，验证其对DNA损伤修复和TMZ敏感性的影响；在裸鼠模型中研究过表达HERC2P2或敲低miR-590-3p，对TMZ的敏感性和生存率的变化。我们将鉴定胶质瘤中全新的抑癌基因HERC2P2，揭示胶质瘤对TMZ原发性耐药的新机制。

胶质瘤是成年人最为常见的原发性颅内肿瘤，其中胶质瘤母细胞恶性程度最高，预后差，平均生存率少于 15 个月，生存期达到 5 年的患者不到 10%。目前胶质瘤主要采取手术切除和放化疗治疗，化疗推荐替莫唑胺。由于现有的标准治疗尚未达到个体化治疗的水平，且手术很难实现对胶质瘤的彻底切除，对现有治疗方法的优化，以及对 TMZ 敏感性的研究， 有助于患者生存期的延长和生存质量的改善。RNA调控网络的异常在肿瘤的发展中起到重要作用，由miRNA介导的，lncRNA和mRNA之间的竞争性内源RNA(ceRNA)的调控作用，则是近期的研究热点。我们通过对胶质瘤数据库CGGA和TCGA的大数据分析，建立了ceRNA的调控网络，并且对网络基因进行了分析。从CCGA的ceRNA网络中，我们鉴定了长链非编码RNA HERC2P2，它是一个抑癌基因。依据TCGA数据库，我们发现了富集于间质型胶质瘤的ceRNA网络，并发现了TGFBR2，RUNX1，PPARG，ACSL1，GIT2和RAP1B这6个间质型胶质瘤的标志物。而针对TGF-b信号通路，能够有效抑制间质型胶质瘤的进展。我们的研究成果，对于胶质瘤致病机理的研究，胶质瘤分型的研究，胶质瘤标志物的研究具有重要的意义，并具有潜在的临床转化价值。