银屑病中皮肤DC的免疫调节机制

The skin, as the primary interface between the body and external environment, harbors a high frequency of immune cells, among which DCs, because of their functional plasticity, play a critical role in the regulation of skin immune responses. Dysregulation of skin DCs is implicated in the pathogenesis of inflammatory skin diseases. Thus far, the immune regulatory property of tissue resident DCs and their capacity to mediate tissue immune tolerance remain unclear. Psoriasis is a common, relapsing chronic inflammatory skin disease. Taking advantage of our CD18hypo mouse model of psoriasis, through establishing a new DC and CD4+ T cell mediated psoriasis mouse model, this project aims to investigate the immunoregulatory function of skin DCs under inflammatory conditions, and to elucidate the molecular mechanism involved in DC mediated immune tolerance induction. Understanding the immunoregulatory mechanism of tissue derived DCs in target tissues may bring novel insight into DC biology and provide the base for future diagnosis and immune interventions in psoriasis, possibly aslo in other autoimmune inflammatory disorders.

皮肤组织作为机体与周围环境间的重要免疫屏障，蕴含了大量的免疫细胞。其中，常驻在皮肤组织内的DC，由于其功能的多样性，扮演了调节皮肤免疫应答的重要角色。皮肤中DC功能失衡与许多免疫性皮肤炎症的发病存在诸多联系。然而，DC在组织中的免疫调节功能及其诱导免疫耐受的机理尚不明确。银屑病是一种常见的、高复发性的慢性皮肤炎症。本项目拟以银屑病为模式疾病，在课题组所拥有的CD18减效突变小鼠银屑病模型基础上，建构由DC和CD4+ T细胞介导，发病率稳定的小鼠银屑病模型，藉以探索皮肤DC在炎症皮肤组织中的免疫调节功能，并揭示DC在诱导免疫耐受中的潜在分子机理。本项目也将深入探讨CD18这一重要的细胞黏附分子在DC诱导免疫耐受过程中的潜在功能。明晰组织中DC的免疫调节机制，将对现有DC生物学带进突破性的新观点，并成为未来诊治银屑病乃至其它自身免疫性疾病的重要基础。

皮肤组织是机体与周围环境间的重要屏障，含有大量免疫细胞。其中的树突状细胞（dendritic cell, DC）由于其功能多样性，不仅是人体最重要的抗原提呈细胞，也对T细胞的活化起到重要作用。DC和T细胞、真皮中的角质形成细胞相互作用，构成皮肤慢性炎症反应的网络，在银屑病的发病机理中具有至关重要的地位。通过咪喹莫特（imiquimod, IMQ）诱导产生的小鼠类银屑病模型具有易于诱导、发病可控、表型稳定一致等优点，而且具有银屑病组织学特征。免疫学上由于IMQ有可能作用于DC细胞上的TLR7引起IL-23大量分泌造成银屑病样炎症级联反应，而成为研究DC在银屑病发病中免疫调节机制的优良模型。前期研究发现WNT信号通路的负调节因子SFRP4可以显著抑制Th17细胞的体外分化，我们进一步发现DC不仅可以通过分泌一系列细胞因子诱导T细胞活化，也可以通过降低SFRP4的分泌来促进T细胞激活。这有可能是DC调控Th17分化的新机制。特异性的调节DC与T细胞之间的联系是一个十分有潜力的银屑病治疗方向。另外，我们发现一类非编码的RNA即microRNA在银屑病的发生发展中可能起到重要调控作用，特别是microRNA-31（miR-31）在小鼠类银屑病模型和病患炎症皮肤中都显著上调。并且在角质形成细胞中条件性剔除miR-31会减轻小鼠类银屑病样皮损，缓解表皮增生和真皮淋巴细胞浸润。而在CD4+ T细胞中条件性剔除 miR-31，可以促进多发性硬化的小鼠模型中外周调节性T细胞的产生，进而减缓多发性硬化病的发生发展，表明miR-31可以负向调节外周调节性T细胞的分化。因此我们通过构建DC细胞中miR-31条件性基因剔除小鼠研究IMQ诱导的小鼠类银屑病模型中miR-31如何通过影响DC细胞的分布、迁移、抗原吞噬呈递能力以及诱导Treg细胞增殖和分化的能力来影响小鼠类银屑病样表型的发生发展的。明晰组织中DC的免疫调节机制，特别是DC对T细胞的分化调控将对现有DC生物学带来突破性进展，并成为未来诊治银屑病乃至其它自身免疫性疾病的重要基础。