类髓鞘转录因子MyT1L通过神经内分泌分化促进小细胞肺癌发生发展的作用和机制研究

Small cell lung cancer is a clinically malignant degree of neuroendocrine tumors. It is reported that a variety of neurodevelopmental-related transcription factors and signal transduction pathways regulate the development of small cell lung cancer. The literature analysis shows that the Myelin Transcription Factor 1-Like MyT1L is a fate determining gene for the development of neurons. Our previous work showed that high expression of MyT1L in small cell lung cancer cell lines and tumor tissues. The expression of MyT1L in tumor cells to give certain neuroendocrine differentiation characteristics and high metastatic potential, suggesting that MyT1L may promote the development of small cell lung cancer through neuroendocrine differentiation. This project aims to the find the relationship between the MyT1L expression and genesis and development of small cell lung cancer by immunohistochemistry, single cell RT-PCR and animal experimental study of clinical tumor specimens in vitro and in vivo. We plan to recruite cell biology and molecular biology experiment to study the function of MyT1L and its downstream signal transduction pathways in small cell lung cancer. The function of MyT1L will be eventually identified in SCLC genesis and development. Whether it may become a molecular target for small cell lung cancer clinical diagnosis and treatment will be estimated in this project.

小细胞肺癌是一种临床上恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，多种神经发育相关转录因子和信号传导途径调控着小细胞肺癌的发生发展。文献分析显示类髓鞘转录因子MyT1L是一个神经细胞发育的命运决定基因，而我们的前期工作也发现MyT1L在小细胞肺癌细胞系和肿瘤组织中特异性高表达，并赋予肿瘤细胞一定的神经内分泌特性和高转移潜能，暗示MyT1L可能通过神经内分泌分化促进小细胞肺癌的发生发展。基于此，本项目拟通过免疫组化和单细胞RT-PCR研究临床肿瘤标本中MyT1L特异性表达的生物学意义，通过Trp53/Rb1双基因缺失自发罹患小细胞肺癌的小鼠模型研究MyT1L在生物体内促进小细胞肺癌发生发展中的作用，通过细胞生物学和分子生物学实验研究MyT1L介导细胞发生神经内分泌分化的分子机制和和信号通路，最终揭示MyT1L在小细胞肺癌发生发展中的作用和机制，探讨其是否可能成为小细胞肺癌临床诊断和治疗的分子靶标。

肺癌是当前世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中恶性程度最高的就是小细胞肺癌。小细胞肺癌是一种具有较强异质性的神经内分泌肿瘤，多种神经发育相关转录因子和信号传导途径调控其发生发展。目前人们对于小细胞肺癌发生发展的转录调控网络的研究相对较少，我们的前期工作也发现MyT1L在小细胞肺癌细胞系和肿瘤组织中特异性高表达，并赋予肿瘤细胞一定的神经内分泌特性和高转移潜能，暗示MyT1L可能通过神经内分泌分化促进小细胞肺癌的发生发展，因此展开了本项目的研究。. 我们通过基因敲除小鼠、免疫组化、单细胞RT-PCR的结果表明，MyT1L与小细胞肺癌的发生发展密切相关，其表达水平可能直接影响小细胞肺癌患者的总生存期或无进展生存期；通过细胞生物学和分子生物学的研究发现MyT1L在小细胞肺癌中的异位表达促进小细胞肺癌的神经内分泌分化和增殖，抑制其凋亡，在小细胞肺癌的恶性演进中发挥至关重要的作用。其表达可以影响小细胞肺癌的转录因子调控网络，促进小细胞肺癌的神经内分泌分化和高转移潜能，可以成为临床上小细胞肺癌治疗和预后评判的分子靶标，我们后期工作将重点开发该靶标在小细胞肺癌诊疗中的应用。