内部空腔功能化方法制备高效、低毒的树形高分子药物载体

Cationic dendrimers have been widely used in biomedical fields such as drug delivery and gene therapy. However, the cytotoxicity of cationic dendrimers limited their clinical applications. In this research program, we will synthesize acetylated or PEGylated dendrimers and introduce reactive functional groups or charged groups into interior pockets of the acetyalted or PEGylated dendrimers to obtain dendrimer drug carriers with high efficiency and low cytotoxicity. Drugs can be loaded within the pockets of prepared dendrimers through prodrugs or dendrimer/drug complexes to improve their stability in physiological conditions, to increase the solubility of the drug formulations, and to achieve a controlled drug release. And on that basis, we will conjugate targeting ligands on the surface of dendrimer and bind drug molecules to the interior pocekts of dendrimer to prepare multifunctinal drug carriers with high efficiency and low cytotoxicity. This project is a fundamental study to promote the clinical applications of dendrimers in a near future.

阳离子树形高分子已被广泛应用于药物输送，基因治疗等生物医学领域，但是其纳米毒性严重制约了它们的临床应用可行性。本项目拟采用表面乙酰化、聚乙二醇化等方法降低阳离子树形高分子的毒性，并通过多种内部功能化方法将活性基团或荷电基团引入到乙酰化和聚乙二醇化修饰的树形高分子的内部空腔中，从而保持阳离子树形高分子的高载药性能，获得高效、低毒的树形高分子药物载体。通过将药物以前药或复合物的方式结合到树形高分子的内部空腔来提高药物在生理环境中的稳定性以及药物剂型的水溶性，实现可控的药物释放等。在此基础上，合成具有靶向功能且药物分子连接在树形高分子内部的多功能高效、低毒的药物载体。通过本项目的研究，为树形高分子材料进入临床应用奠定坚实的理论基础。

阳离子树形高分子被广泛用作为药物递送载体。药物分子主要通过共价方式连接在树形高分子的表面，或通过疏水作用、氢键等非共价方式结合在树形高分子的内部空腔中。但这类高分子前药或复合物存在载药效率不高，稳定性差，纳米毒性严重等问题，严重制约了其临床应用可行性。本项目通过新功能单体的聚合以及树形高分子的后修饰等方法将邻苯二酚、磺酸基、季铵、羟基、羧基或烷基链等功能基团或金、铂、硫化铜等纳米颗粒引入到树形高分子的内部空腔中。将硼替佐米、6-巯基嘌呤、阿霉素、顺铂、甲氨喋呤等抗肿瘤药物以共价或非共价方式结合到树形高分子内部的功能基团或纳米颗粒上，显著提高了这些高分子前药在生理环境中的稳定性、药物剂型的水溶性，实现了肿瘤微环境刺激响应的药物释放等。研究过程中发展了用于分析药物分子在树形高分子内部空腔中相互作用及定位的多维核磁共振方法。在树形高分子内部引入金、铂等纳米颗粒除了能够用于载药外，还可以赋予树形高分子新的功能，如CT造影、光热转换、模拟酶活等。进一步将靶向分子如RGD肽等连接在所制备的内部功能化树形高分子表面，提高了树形高分子在肿瘤组织的分布。树形高分子表面残留的伯胺基团采用表面乙酰化、聚乙二醇化等方法去除，从而降低了阳离子树形高分子的毒性以及非特异性细胞摄入。所制备的多功能树形高分子载体负载硼替佐米等抗肿瘤药物后在皮下乳腺癌模型以及乳腺癌骨转移模型中均能有效抑制肿瘤增殖，并显著降低化疗药物的毒副作用。通过本项目的研究，拓展了树形高分子药物载体的应用范围，为新型多功能高分子药物载体的设计提供了新的思路。