Colivelin对PDAPP转基因AD小鼠抗Aβ毒性的研究

Alzheimer's disease(AD) is the most common senile dementia in clinic.It is a hot issue and trending topics now to clairfy the pathogenesis mechanism of AD and to search for specific preventive measures of AD on the biomedical sciences. β-amyloid protein(Aβ) is the key factor of AD formation and its development. At present spcific prevention measures haven't been got yet. Humanin(HN) is recently newfound endogenesis neuroprotective factor. The experiments in vivo and in vitro have proved that HN and its derivatives have protective effects on the nerve cell toxicity reaction caused by Aβ. Colivelin(CLN) is activity dependent neurotrophic factor(ADNF) C-terminal fused with AGA-HNG,and at the same time plays a neuroprotective role in two ways. This study will observe whether CLN synthesized by ADNF fused with AGA-HNG has the synergistic action against Aβtoxic neuroprotective effect or not;and will prove that CLN is a effective anti-Aβ toxic neuroprotective peptide,comparing with the galanthamine treatment group. Prospect analisis for anti-Aβ toxic neuroprotective effect of CLN will provide wider theoretical and objective experimental bases for developing new medicines used for protecting and treating AD, and for their clinical application.

阿尔茨海默病（AD）是临床最为常见的老年痴呆类型。阐明AD发病机制，寻找特异性的抗AD防治措施是目前生物医学研究的热点和重点。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD形成和发展的关键因素。目前尚无特效治疗措施。Humanin（HN）是近年来新发现的内源性神经保护因子。体内、外的实验证实HN和它的衍生物对因Aβ引起的神经细胞毒性反应具有保护作用。Colivelin(CLN)是在活性依赖的神经营养因子（ADNF）C末端融合了AGA-HNG，同时通过2种途径发挥神经保护作用。本项研究将观察①经AGA-HNG与ADNF融合后合成的CLN对抗Aβ毒性的神经保护作用是否具有协同作用；②与加兰他敏治疗组比较，CLN是一种有效的抗Aβ毒性的神经保护肽段。分析CLN对于抗Aβ毒性神经保护作用的前景，将为开发防治AD新药物及其临床应用提供更为广阔的理论思路和客观的实验依据。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是以进行性记忆力缺失和严重认知功能缺陷为特点影响老年人生活和健康的一种疾病。AD的主要特征为胆碱能神经元退化相关的认知障碍。病理上，AD的特征表现为细胞外基质的老年斑（SPs），淀粉样蛋白β (Aβ)的合成和细胞内的神经纤维缠结（NFTs）。众所周知，导致AD主要的原因就是脑内大量的Aβ产生和聚集。AD导致严重的记忆功能障碍影响人类健康，因此需要一种安全以及有效的药物保护AD病人。Humanin（HN）是一种24氨基酸多肽，最早在AD病人的枕叶被发现，显示了具有对抗AD相关的神经毒性的神经保护作用。作为HN衍生物中最强的CLN，是由HN的一种衍生物AGA-(C8R)HNG17与ADNF的C端结合，因此它同时具有HN和ADNF的活性，后两者都显示具有神经保护作用。在本研究中，我们发现CLN改善了因为AD导致的记忆力缺失并减少了Aβ40和Aβ42的沉积。CLN同样抑制了AD小鼠脑组织中的细胞凋亡和caspase 3的激活。CLN有效的减轻了AD小鼠脑组织的炎症反应（减少了GFAP阳性细胞和炎性因子的聚集）。对于相同结构的AGA-HNG和ANDF， CLN显著强于同时给予AGA-HNG和ADNF，提示CLN是一种潜在的治疗AD的有效的方法。最后我们发现CLN抑制了AD小鼠中p38的磷酸化作用，p38的抑制剂SB203580可以减弱CLN的治疗作用。结论：CLN有效的改善了PDAPP小鼠的记忆缺陷，我们的数据提示CLN是一种新的有效的针对AD治疗具有巨大潜力的药物。