Pax-8基因在心肌细胞凋亡中的角色研究

Congenital heart disease is a common cardiovascular disorder with an unclear pathogenesis. Michael Schneider identified that appeared to develop ventricular septum defect in mice following BMPR IA（ALK3）knockout. We then selected a downstream target gene of ALK3, Pax-8 gene, which functions as a transcription factor. Following knockout of Pax-8 gene, we found out that cardiomyocytes showed severe apoptosis and mice appeared ventricular septum defect, which were previously published in Pediatr Res. 2008;63(6):602-606 and Int J Cardiol. 2012;154(1):43-51. To further properly assess the cardio-protective role of Pax-8 in the pathogenesis of ventricular septum defect and its regulatory role in cardiomyocyte apoptosis, we will use RNA interference techniques alongside transgenic technology during heart development in both rats and mice. The BMP-ALK3-Pax-8 signal pathway may prove to be a key signaling pathway that protects the cardiomyocytes from apoptosis during development and provide a novel target for drugs inhibiting cardiomyocytes apoptosis.

先天性心脏病是最常见的心血管疾病之一,但其发病机制至今不明。 Michael Schneider 教授发现骨形态形成蛋白受体IA(BMPR IA,又名 ALK3)基因敲除的小鼠呈现室间隔缺损。我们实验室筛选并获得ALK3 下游基因（转录因子Pax-8）。在Pax-8基因敲除小鼠模型中，我们还发现心肌细胞有严重凋亡，同时有室间隔缺损。Pax-8基因在心肌细胞凋亡中的地位如何？保护心肌细胞凋亡的机制如何？这些是目前需要解决的问题。本课题将采用RNA干扰和转基因的方法开展Pax-8基因对大鼠和小鼠心肌细胞凋亡的机制研究，回答一个重要问题：Pax-8基因是通过何途径来保护心肌细胞凋亡，在心脏发育中起何作用？BMP-ALK3-Pax-8基因信号传递通路将成为一条新的保护心肌细胞凋亡通路。心肌细胞凋亡新途径的研究将为开发保护细胞凋亡药物提供新的靶点，为医药企业开发保护细胞凋亡新药提供理论依据。

先天性心脏病-室间隔缺损是最常见的心血管疾病之一。该课题已发现1个室间隔缺损的特异相关基因（ALK3下游基因），同时确定该心脏特异基因(Pax-8)在心脏的表达情况及与室间隔缺损形成的相关性,明确保护心肌细胞凋亡的作用及其机制，在核心杂志上发表4篇论文（其中SCI论文2篇）；同时已发现新的基因信号传递途径（BMP-ALK3-Pax-8），为室间隔缺损的基因诊断和基因治疗打下理论基础，为先天性心脏病患者带来新的诊断和治疗方法；还培养了硕士研究生5名，博士研究生1名. 已发表的文章：.1）. Yihao Wu1, Xi Zhou1, Xiaoyan Huang2, Quan Xia2, Zhe Chen2, Xingwei Zhang2, Deye Yang1,2*(通信作者), Yong-jian Geng3. Pax8 plays a pivotal role in regulation of cardiomyocyte growth and senescence. J Cell Mol Med . 20(4):644-654, 2016.（SCI IF 4.9） .2). 陈德准[1] ;吴漪皓[1] ;陆圣月[1] ;林素[1] ;黄晓燕[1] ;杨德业[1,2]。 ALK-3、Pax-8基因抑制后大鼠心肌细胞中Smad1/5/8的表达。温州医学院学报，2014,44（5）：313-317..3).宋丽娟，倪云杰，林振浩，侯良磊，吴漪皓，胡欢欢，黄晓燕，杨德业。三个新的小鼠Pax-8剪接体的克隆及时空表达。温州医科大学学报，2015，45（4）：240-247..4). Lianglei Houa, Zhenhao Lina, Yunjie Nia, Yihao Wua, Dezhun Chenb, Lijuan Songa, Xiaoyan Huangc, Huanhuan Hua, Deye Yang a,c(通信作者). Microarray expression profiling and ontology analysis of long non-coding RNAs in spontaneously hypertensive rats and their potential roles in the pathogenesis of hyperten