新型含杂环-吡咯单元卟啉衍生物的合成与性质研究

Cancer is one of the deadliest diseases of our time and through-out the world. The traditional cancer treatments, including surgery, radiation therapy and chemotherapy result in serious side e?ects caused by the loss of normal organ function. In contrast, photodynamic therapy (PDT) has emerged as a noninvasive treatment for various types of cancers and has drawn increasing attention in the recent years. PDT treatment relies on a combined use of a photosensitizer and specific light irradiation to generate singlet oxygen, which is a cytotoxic agent that can eradicate tumors. Photosensitizers are the key element in PDT. To red-shift the absorption maxima of porphyrin sensitizer into the tissue transparency window (650-900 nm), increase intersystem crossing efficiencies and singlet oxygen quantum yields, with increased tumor-speci?city, we will prepare novel porphyrin derivatives using heterocycle-fused pyrrole as a building unit, further modification the tructure through ring expansion, metal coordination, heteroatom-substitution, ring-confusion and core-modification. Their application as photosensitizer in photodynamic therapy will be investigated.

癌症是目前世界上死亡率最高的疾病之一，传统的癌症治疗方法如手术、放射疗法和化学疗法往往会损伤正常器官功能，产生严重的副作用。光动力治疗作为一种非损伤性的治疗各种癌症的微创手段和方法越来越得到人们的关注。其过程是用特定波长的光照射光敏剂产生单线态氧，导致肿瘤细胞的凋亡。光敏剂是光动力治疗的主要因素。为了获得最大吸收峰位于生物组织透明窗口（650-900 nm）的卟啉衍生物作为光敏剂,提高三重态和单线态氧的产生效率和对肿瘤细胞的靶向性,我们拟将构成卟啉的基本单元吡咯的共轭结构扩大一倍，合成以杂环-吡咯为构筑单元的新型卟啉衍生物，并进行各种结构修饰：如扩环、金属配位、杂原子取代、错位、核修饰等，探索研究这类分子在光动力治疗领域的应用。

光动力治疗(PDT)作为一种非损伤性的治疗各种癌症的微创手段和方法越来越得到人们的关注。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是用特定波长的光照射光敏剂产生单线态氧，导致肿瘤细胞的凋亡、免疫响应和肿瘤脉管系统的损伤。与传统的癌症治疗方法相比，光动力治疗可控性高，能够选择性地杀死恶性肿瘤细胞而保留正常组织。光敏剂是光动力治疗肿瘤的关键因素。性能良好的光敏剂需要满足以下条件：（1）光敏剂的最大吸收峰要位于生物的光学窗口（650-900 nm），这个区域的光对生物组织有更好的穿透性；（2）较高的三重态效率，进而提高单线态氧效率；（3）没有暗毒性，只有较高的光毒性；（4）对肿瘤细胞具有良好的靶向性；（5）能够实时监测治疗过程。我们通过化学合成，分别制备了最大吸收在808 nm的含有杂原子的扩环卟啉；单线态氧量子效率为81%和最大吸收为760 nm的金属-碳共价键合的铑/铱金属卟啉-氮杂BODIPY染料；最大吸收在750 nm的氮杂BODIPY染料与量子点复合物；pH激活可以产生单线态氧和发光增强的氮杂BODIPY染料等。为了提高光敏剂对肿瘤细胞的靶向性，制备了对乳腺癌细胞有靶向性识别功能的纳米胶束，cRGD功能化的PEG-PLA纳米载体以及含有叶酸的纳米载体。并且结合荧光探针进入到酸性细胞器溶酶体中发出近红外荧光，当溶酶体细胞凋亡，进入中性胞液，荧光消失，可以实时监控光动力治疗的过程，有望实现微创手术治疗肿瘤过程的诊疗一体化。