IL-27/IL-27R诱发的失控性炎症反应在川崎病发病中的作用及机制研究

The etiology and pathogenesis of Kawasaki disease (KD) is still unknown, and the prognosis of KD depends on the degree of coronary artery lesion (CAL). Uncontrolled inflammatory reaction may be one of the important mechanisms in the pathogenesis of KD. IL-27 is a newly found cytokine, involved in a variety of uncontrolled immune inflammatory disease. IL-27 and its receptor (IL-27R) binding can have a powerful role in immune regulation and exert proinflammatory and anti-inflammatory double effect. We will apply the human coronary artery endothelial cells(HCAECs),expression microarray, detection of multiple protein, siRNA and Flow cytometry technology to explore whether uncontrolled inflammatory response associated with the abnormal expression of IL-27 involved in the pathogenesis of KD, and to analysis whether IL-27 though activated JAK/STATs、PI3K/Akt、ERK1/2 etc signal transduction pathways to trigger uncontrolled inflammatory response involved in the pathogenesis of KD, so as to provide a theoretical basis for the pathogenesis of KD.

川崎病(KD)的病因及发病机制至今不明，其危害在于引起冠脉损伤，而失控性炎症反应可能是KD发病的重要机制之一。IL-27是新近发现的细胞因子，参与了多种失控性免疫炎性疾病的发生，IL-27与其受体(IL-27R)结合能产生强大的免疫调节作用,发挥促炎及抑炎双重效应。本研究拟采用人冠状动脉内皮细胞,利用表达谱芯片、多重蛋白检测技术、siRNA等技术，探究KD发病及冠脉损伤机制中是否与IL-27及其受体的异常表达相关、IL-27是否通过JAK/STATs、PI3K/Akt、ERK1/2信号转导途径触发失控性炎症反应参与KD发病及冠脉损伤,具有重要理论价值和临床意义。

目前的结果验证了我们猜测：①与肺炎发热组及正常组相比，KD组白细胞、血小板、C反应蛋白、血沉、IL-27、IL-10、IL-17A、IL-6、TNF-α水平均明显升高，其中冠状动脉损伤组IL-27、IL-6、TNF-α水平较无冠脉损伤组高，同时IL-27与白细胞、C反应蛋白、IL-10、IL-17A、IL-6、TNF-α有正相关。②与野生型小鼠相比，冠脉炎小鼠模型心脏组织中IL-27、IL-27R、IL-6、TNF-α表达均有明显增高且心脏组织中STAT3及ERK1/2的磷酸化明显。③在HCAECs中未发现IL-27表达，可发现IL-27受体WSX-1的表达。④当IL-27受体的WSX-1基因沉默后，IL-6及TNF-α产生明显降低，当WSX-1基因沉默细胞用IL-27干预后TNF-α表达与正常对照组没有明显差异；Stat3通路被抑制后，可影响细胞TNF-α的表达，但WSX-1基因沉默细胞组与前者相比，TNF-α表达下降更明显；erk1/2通路被抑制后，可影响细胞IL-6的表达，但WSX-1基因沉默细胞组与前者相比，IL-6表达下降更明显；IL-27刺激细胞后，可见Stat3和erk1/2磷酸化增强。提示人冠状动脉内皮细胞可能是IL-27作用的靶细胞; IL-27与其受体结合后才能对人冠状动脉内皮细胞发挥促炎作用; IL-27可以通过与其受体结合，通过激活不同信号通路影响不同炎症因子产生，通过激活Stat3信号通路诱导人冠状动脉内皮细胞的TNF-α产生; 通过激活erk通路诱导人冠状动脉内皮细胞产生IL-6。IL-27可能为冠状动脉炎严重程度评估的一个有价值的生物标志物，可能成为川崎病致冠状动脉损伤治疗的新靶点.