铁离子靶向抗肿瘤核苷衍生物的设计、合成与机制研究

Nucleosides are the frontiers of antitumor researches. We have found a class of Janus-type nucleoside analogues could specifically recognize iron ion and selectively inhibit tumor cell growth. The current golden decade of iron biology has witnessed myriad of rapid and profound developments in this area. A considerable number of studies have revealed that the abnormal metabolism of iron is an important indicator of many serious disease including tumors. So far, although small molecular iron chelating agents have been employed as anticancer drugs clinically, their applications and chemical diversities were somehow limited. Thus the search and development of new type of iron-chelating anticancer compounds have high scientific and practical values. Therefore, based on our previous findings, we would like to carry out more in-depth and thorough investigations in the following aspects: (1) To design and synthesize a series of Janus-Type nucleoside analogues with novel chemical structures that remain the specific iron binding abilities, and to study their structural relationship with iron coordinating capability; (2) To investigate the selective inhibition effects of these nucleoside analogues upon tumor cell growth in vivo and in vitro, unveiling their structure-activity relationship of tumor suppression; (3) To elucidate their anti-tumor mechanism by studying the interaction of these compounds with key enzymes or how they participate in the cell death pathways. Overall, this project offers appealing opportunities for developing a new way for the treatment of cancer and probably also other major diseases associated with iron overload.

核苷一直是抗肿瘤药物领域的研究前沿及热点。我们发现一些Janus-Type核苷类似物能显著抑制肿瘤及癌前细胞的生长但对正常细胞毒性很低，并且能专一性识别铁离子，推测两者间可能有着密切联系。随着铁生物学的蓬勃兴起，大量研究证实铁过载与包括肿瘤在内的诸多重大疾病的发生、发展相关；一些小分子螯合铁的抗肿瘤药物已临床应用，但这些化合物结构类型单一且存在药效局限性。而核苷化合物在此领域研究极少，因此，本项目拟在我们前期发现的基础上进一步设计并合成一系列铁靶向的、结构新颖的、对肿瘤具有更高活性和更强选择性的Janus-Type核苷类似物；研究它们的铁配位性质、在体内外对肿瘤的选择性抑制作用与构效关系；并通过生物化学及细胞学方法来阐明它们的抗肿瘤机制；为研发出首个通过干扰肿瘤细胞铁代谢来高选择性抑制恶性肿瘤发生、发展的核苷类药物奠定基础。

核苷一直是抗肿瘤药物领域的研究前沿及热点。我们发现一些Janus-Type核苷类似物能显著抑制肿瘤及癌前细胞的生长但对正常细胞毒性很低，并且能专一性识别铁离子，推测两者间可能有着密切联系。随着铁核苷一直是抗肿瘤药物领域的研究前沿及热点。我们发现一些Janus-Type核苷类似物能显著抑制肿瘤及癌前细胞的生长但对正常细胞毒性很低，并且能专一性识别铁离子，推测两者间可能有着密切联系。随着铁生物学的蓬勃兴起，大量研究证实铁过载与包括肿瘤在内的诸多重大疾病的发生、发展相关；一些小分子螯合铁的抗肿瘤药物已临床应用，但这些化合物结构类型单一且存在药效局限性。而核苷化合物在此领域研究极少，因此，本项目拟在我们前期发现的基础上进一步设计并合成一系列铁靶向的、结构新颖的、对肿瘤具有更高活性和更强选择性的Janus-Type核苷类似物；研究它们的铁配位性质、在体内外对肿瘤的选择性抑制作用与构效关系；并通过生物化学及细胞学方法来阐明它们的抗肿瘤机制；为研发出首个通过干扰肿瘤细胞铁代谢来高选择性抑制恶性肿瘤发生、发展的核苷类药物奠定基础。. 我们根据任务书的工作计划圆满的完成了任务。具体而言：第一年度主要完成了化学合成与鉴定工作，第二年度完成了理化与生物活性评价，第三年度完成了抗肿瘤机理方面的研究，最后一年进行优化工作，得到了新型的抗肿瘤先导化合物。以这些工作为基础，在核心知识产权保护方面，我们到目前已经申请了十五项国家发明专利，其中已经获得授权六项。在研究论文发表方面，项目相关的化合物已经在国际著名的学术刊物上发表了六篇SCI论文，其中五篇文章的基金项目都做了首位标注。其中欧洲化学和德国应用化学是世界化学学科的优秀和顶级期刊。人才培养方面，项目进行过程中已经有六名研究生获得硕士学位，一位研究生获得博士学位，其中有四名研究生获得德国明斯特大学纳米技术中心提供的奖学金，继续赴德国深造留学。