新型纳米粒子运载PSMA启动子/增强子-Stat3-siRNA-GRIM-19质粒进行前列腺癌综合靶向治疗研究

羟基磷灰石纳米粒子制备简易、成本低廉、毒性低、生物相容性好，是作为非病毒基因载体的良好材料。为突破RNA干涉技术的运载瓶颈，本研究拟在前期工作基础上，合成新型具有空心结构的羟基磷灰石纳米粒子作为PSMA启动子/增强子靶向调控Stat3-特异siRNA-GRIM-19共表达质粒运载体,结合羟基磷灰石纳米粒子自身的抗肿瘤特性，分别在体外（前列腺癌细胞培养）和体内（裸鼠移植瘤和转移瘤模型）观察PSMA启动子/增强子Stat3-特异siRNA-GRIM-19新型纳米靶向载体系统对前列腺癌细胞的靶向性，及沉默Stat3并高表达肿瘤死亡因子GRIM-19的效应，从而达到抑制前列腺癌细胞生长、侵袭及转移的协同综合靶向治疗作用，以增强联合治疗效应。为新型羟基磷灰石纳米粒子携带靶向PSMA启动子/增强子-Stat3-siRNA-GRIM-19表达质粒进行前列腺癌基因治疗提供理论及实验基础。

前列腺癌是严重危害中老年男性健康的恶性肿瘤。在欧美国家，前列腺癌是男性发病率最高的恶性肿瘤，死亡率居第二位，仅次于肺癌。在我国，前列腺癌发病率也呈明显上升趋势。对于晚期前列腺癌和早期切除但预后不良的前列腺癌患者，目前还没有有效的治疗方式。因此，寻找一种新的改良的治疗方式成为一种迫切需要。由于前列腺癌的发生往往与基因突变相关，基因治疗成为治疗前列腺癌的一个可能。.目前发现信号转导子和转录激活子3（Stat3）持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化。许多肿瘤组织中都发现Stat3存在着过表达，因而，我们采用RNAi技术下调Stat3的表达，可以很好抑制肿瘤的恶性发展。肿瘤基因治疗的主要障碍是不能有效地将特异性抗肿瘤基因传递到肿瘤组织内。寻找一个高效、靶向的基因导入系统，是目前恶性肿瘤基因治疗急需解决的一个关键问题。.羟基磷灰石纳米粒子制备简易、成本低廉、毒性低、生物相容性好，是作为非病毒基因载体的良好材料。为突破RNA干涉技术的运载瓶颈，本研究在前期工作基础上，合成新型具有空心结构的羟基磷灰石纳米粒子作为Stat3-特异siRNA-GRIM-19共表达质粒运载体,结合羟基磷灰石纳米粒子自身的抗肿瘤特性，分别在体外（前列腺癌细胞培养）和体内（裸鼠移植瘤和转移瘤模型）观察Stat3-特异siRNA-GRIM-19新型纳米载体系统对前列腺癌细胞的靶向性，及沉默Stat3并高表达肿瘤死亡因子GRIM-19的效应，从而达到抑制前列腺癌细胞生长、侵袭及转移的协同综合靶向治疗作用，以增强联合治疗效应。实验表明，电镜下羟基磷灰石纳米粒子呈现针状结晶，经过Ca2+修饰的纳米粒子能够结合DNA。羟基磷灰石纳米粒子可携带质粒成功进入肿瘤细胞。体外实验证明羟基磷灰石纳米粒子携带质粒，具有抑制前列腺癌细胞增殖及促进凋亡的作用，纳米粒子与质粒的抗肿瘤效应具有协同作用。体内实验证明羟基磷灰石纳米粒子携带siRNA-Stat3质粒能够明显抑制肿瘤的生长。为新型羟基磷灰石纳米粒子携带靶向Stat3-siRNA-GRIM-19表达质粒进行前列腺癌基因治疗提供理论及实验基础。