188Re标记的稀土近红外二区纳米探针对于前列腺癌及其骨转移的精准诊疗一体化研究

Prostate cancer possesses the highest incidence among male cancers in our country. Because of indistinctive symptom and non-effective imaging diagnosis at early stage, as well as easy bone metastasis and resultless treatment methods at advanced stage, the mortality of prostate cancer is high in our country. For precise diagnosis and treatment of prostate cancer and bone metastasis, we aim to investigate the construction and application of highly sensitive and specific multi-model nano-probes with integrated functions of imaging and therapy. In this project, the following contents are proposed: The rare earth doped core-shell structure NIR-II downconversion nanoparticles with high luminous efficiency will be prepared; Through developing techniques of 188Re labeling and the target molecular loading, the multi-model theranostic nano-probes which with properties of NIR-II downconverting optical/magnetic resonance/nuclear medicine/CT imaging and radioisotope therapy will be built; In addition, with combination of in vitro and in vivo studies which based on the logical tumor animal model, the radiosensitive effect and mechanism of nanoparticles with rare earth elements on 188Re radioisotope therapy is explored, also the relationship between composition, particle size, surface structure of rare earth nanoparticles and its sensitive effect. Our study will provide the theoretical and experimental basis for the diagnosis and treatment of prostate cancer with bone metastasis.

前列腺癌是我国男性发病率最高的癌症，其早期症状不明显、缺乏有效的早期影像学诊断方法，晚期易骨转移且目前无高效的治疗方式，导致前列腺癌的死亡率在我国居高不下。本项目针对前列腺癌及其骨转移的精准诊疗，深入研究灵敏度高、特异性强的前列腺癌多模态诊疗一体化探针的构建方法和在体应用方法。拟以近红外二区发光的稀土掺杂纳米颗粒为核心，通过发展可靠的放射性188Re标记方法和高效的靶向分子耦联技术，构建集近红外二区发光/磁共振/核医学/CT成像以及内放射治疗为一体的多模态诊疗一体化分子影像探针；结合合理的动物肿瘤模型，进一步通过体内外实验方法，系统研究稀土掺杂纳米颗粒对188Re内放射治疗的增敏效果及增敏机制，揭示稀土纳米颗粒组成、粒径、表面结构与增敏效果之间的关系规律。该研究将为临床前列腺癌及其骨转移的精准诊疗奠定相关理论和实验基础。

我国是人口大国，也是肿瘤高发国家。恶性肿瘤大多早期症状不明显、缺乏有效的早期影像学诊断方法，晚期易发生转移且目前无高效的治疗方式，导致我国恶性肿瘤的死亡率在我国居高不下。本项目针对恶性肿瘤早期诊断及晚期远处转移的精准诊疗，深入研究灵敏度高、特异性强的恶性肿瘤多模态诊疗一体化探针的构建方法和在体应用方法。首先，本项目采用高温一锅法制备高质量油溶性核壳结构纳米晶体NaGdF4:Nd@NaLuF4，该纳米探针粒径在25nm左右，在经功能化的聚乙二醇修饰后，体内外实验证明均有良好的生物相容性，并且该探针可快速从肝脏、血液中代谢清除，大大降低了探针在体内蓄积而引起的生物毒性。该探针的肝脏半衰期为15.8h，血液半衰期为10.5min，均低于现有研究，这一数据也为其后续的生物应用奠定了基础。该探针同时具有近红外二区荧光的光学性质及作为MRI造影剂的磁学性质，因此在早期肿瘤的诊断中展现出了优异的双模态诊断效果。其次，借助其功能化PEG具有的特异功能团，本课题沿袭课题组前期经验，一步法标记核素于探针表面，在恶性肿瘤的远处转移模型中展现出精准的诊断能力。由于EPR效应及靶向性的存在，载带核素的纳米探针高聚集于肿瘤部位，核素188Re衰变产生短距离的β射线，对肿瘤产生放射治疗的效果，同时由于金属纳米探针的存在，放疗效果增强，该纳米探针也成为潜在的放疗增敏剂。综上，本项目以近红外二区发光的稀土掺杂纳米颗粒为核心，通过发展可靠的放射性188Re标记方法和高效的靶向分子耦联技术，构建集近红外二区发光/磁共振/核医学/CT成像以及内放射治疗为一体的多模态诊疗一体化分子影像探针；结合合理的动物肿瘤模型，进一步通过体内外实验方法，系统研究稀土掺杂纳米颗粒对188Re内放射治疗的增敏效果及增敏机制，揭示稀土纳米颗粒组成、粒径、表面结构与增敏效果之间的关系规律。该研究将为临床恶性肿瘤及其远处转移的精准诊疗奠定相关理论和实验基础。